Аромантик: AUREA — Часто задаваемые вопросы

Асексуальные и аромантичные люди об отношениях — Wonderzine

Где-то в пятнадцать лет я стала читать и узнавать об асексуальности. До этого я не подозревала, что чем-то отличаюсь. Сейчас, оглядываясь назад, я не понимаю, откуда у меня взялась мысль, что так у всех. Если вспомнить диснеевские мультфильмы, это всегда история о том, как принцесса влюбилась с первого взгляда, а потом вышла замуж. Мне казалось, что в тех же фильмах дружба переходит в любовь и сексуальные отношения — и я была уверена, что так у всех. Но я дружила с девочками, у которых всё было наоборот: они встречали парня в коридоре, а на следующий день начинали с ним встречаться. Я не могла понять: как так получается?

Семья не знает о моей асексуальности. Я склонна думать, что их это и не касается. Если друзья меня спросят, я им расскажу. Недавно в инстаграме была анкета, в которой нужно было отметить свою идентичность, и там как раз была отметка на эйс-спектре (асексуальный. — Прим. ред.). У меня что-то уточняли, спрашивали по поводу этой анкеты. А так, в общем, никто не интересуется. Я не считаю нужным лишний раз уведомлять людей.

Обычно люди, которым я рассказываю о себе, в курсе, что такое демисексуальность, либо сами принадлежат к этой идентичности. Поэтому всем нормально. Демисексуальность — часть спектра асексуальности. Человеку, который так себя идентифицирует, нужна основательная эмоциональная связь, чтобы испытывать сексуальное влечение. Мне кажется, что для аутичных людей относиться к эйс-спектру — это достаточно типично. Внутри этой группы вопросов точно не возникает. Есть даже стереотип, что аутичные люди, скорее всего, асексуальны.

В моём случае синдром Аспергера больше всего повлиял на социальные навыки, и получился замкнутый круг. Чтобы вступать с людьми в отношения, мне нужно с ними сблизиться — но аутичность не позволяет легко сходиться с людьми. Это действительно непростой и долгий процесс. Например, я недавно столкнулась с тем, что не понимаю, как люди выстраивают отношения. Мне было совсем неочевидно, что, чтобы проявить интерес к человеку, нужно пригласить его на свидание. Я пыталась идти какими-то окольными путями, хотя мне уже двадцать лет и я вроде бы должна понимать такие вещи.

Я думаю, что отсутствие репрезентации — это вполне себе афобия. Яркий пример — асексуальная героиня в «Половом воспитании». Она появилась на десять минут, а в русском переводе в отношении неё использовали слово «асексуализм». То, с каким восторгом её приняли, показывает, как мало таких персонажей и как сильно хотелось бы, чтобы их было больше. Я сама человек творческий, и у меня есть свой набор персонажей. Среди них асексуальная девочка, главная героиня истории, которую я сейчас пишу. Я, конечно, не Netflix и не могу вещать на действительно широкую аудиторию. Но я стараюсь положить свою маленькую веточку в костёр.

5 фактов об аромантиках

Люди часто говорят о сексуальной ориентации, но вы, возможно, не знаете, что романтическая ориентация тоже существует.

В обществе, одержимом шоу о свиданиях, королевскими свадьбами, мелодрамами и зрелищными предложениями руки и сердца, может быть трудно представить себе чисто платоническое существование. Однако все большее число людей называют себя «аромантиками», то есть людьми, вообще не интересующимися романтическими отношениями. Стоит отметить, что сексуальность — это спектр, и не все нижеперечисленное касается каждого человека, который идентифицирует себя как аромантик.

Аромантик практически не испытывает романтических стремлений

Аромантики не чувствуют романтической привязанности к другим людям. Это явление в корне отличается от асексуальности, означающей, что человек не испытывает сексуального влечения. Аромантик может также идентифицировать себя как «аро» или «ароас», если он одновременно аромантичен и асексуален.

Аромантичность не означает, что человек настроен против личных привязанностей или не способен оценить хорошо написанную песню о любви. Это просто обозначает, что у него нет желания состоять в романтических отношениях.

Однако это не значит, что он не может любить

Аромантизм заключается не в отсутствии способности к любви в целом. Романтическая любовь — это всего лишь одна грань любви.

Аромантики могут испытывать глубокую любовь к своим родителям, детям, домашним животным и самим себе, как и любой другой человек. Они могут строить дружеские отношения, поддерживать отношения с членами семьи, а также создавать крепкие узы любви и уважения с людьми по своему выбору.

Аромантические люди жаждут близости, принятия и эмоциональной связи.

Различие здесь в том, что эти платонические отношения и связи никогда не станут романтическими. «Я не сухарь и не ханжа, я просто не чувствую никаких романтических чувств к кому-либо, и я не хочу быть в романтических отношениях. Но сердце у меня огромное и умеющее любить», — говорит аромантик Бри Ноэль в интервью The Guardian.

Аромантики могут иметь долгосрочные, счастливые личные отношения. Несмотря на то, что аромантик не заинтересован в отношениях в традиционном смысле, некоторые хотят найти себе пару.

Согласно Asexual Visibility and Education Network, у аромантиков есть своя версия влюбленности, «сквиш» — это «стремление к интенсивным платоническим отношениям, обычно более эмоционально интимным, чем обычная дружба».

Аромантики также могут состоять в «квирплатонических» отношениях — платонической связи со многими атрибутами романтических отношений, например, сильной эмоциональной связью, верностью и даже сожительством.

Некоторые аромантики получают удовольствие от физических проявлений привязанности и даже секса

Некоторые аромантики не являются асексуалами, потому что они все еще испытывают сексуальное влечение и любят секс. Это может смутить тех, кто не понимает и не одобряет желание сексуальной близости без романтической привязанности.

Другие аромантики не испытывают сексуального желания, но наслаждаются другими формами физической близости — объятиями, держанием за руки и ласковыми прикосновениями.

Тем не менее, многие аромантики не заинтересованы ни в одной форме физической близости или интимности, но строят тесные отношения через другие каналы. Многие аромантики приходятся где-то на середину спектра. Кроме того, некоторые аромантики иногда испытывают романтические чувства, и это совершенно нормально.

Источник

Пересечения: Асексуал, аромантик, аутист.

Ссылка: Autism through cats
Переводчик: Диана Цыганкова

Единственный стереотип об аутизме, которому я соответствую, так это то, что я являюсь асексуалом. Это означает, что я не испытываю сексуального влечения к кому бы то ни было. Также я являюсь аромантиком, т.е. не испытываю романтического влечения. Вообще, сексуальное и романтическое влечения отличаются друг от друга, хотя я и не понимаю разницы между ними. Мне сложно представить себя в сексуальных или романтических отношениях с кем бы то ни было и когда-либо, и это нормально.

Асексуальные люди очень разные. У некоторых из нас есть романтическое влечение по отношению к человеку с другой романтической ориентацией, например, биромантику или гетероромантику, а также часто состоят в романтических отношениях с людьми, которые испытывают половое влечение. Некоторые асексуальные люди занимаются сексом с их романтическими партнерами в угоду последним или для того, чтобы завести детей. Другие асексуалы, как я, секс отвергают.
Существует небольшое количество доказательств того, что, по сравнению с не-аутичными людьми, аутистов-асексуалов больше, хотя методы, используемые в этих исследованиях вызывают много вопросов. Вероятность, что существует связь между аутизмом и асексуальностью, для меня интересна, но подобные исследования могут привести к тому, что оба понятия станут рассматриваться с точки зрения патологии (исходя из краткого содержания статьи подобного исследования, может показаться, что в ней идет речь о том, что асексуальность, а также бисексуальность и томбойзм, являются следствием проблем, связанных с тестостероном в организме, а также она содержит фразу «увеличился риск развития аутизма среди мужчин»).

(Кстати, говоря о стереотипах и патологиях, у меня есть письмо психиатра, который утверждает, что мое «отсутствие интереса к вещам, которые интересны моим сверстникам, включая любые сексуальные отношения» наводит на мысль о синдроме Аспергера).

Двойной отказ.

Большинство аутичных людей испытывают сексуальное влечение, поэтому я могу понять, почему аутисты-неасексуалы хотели бы дистанцироваться от стереотипов и подчеркнуть свою сексуальность. Когда известный специалист в области аутизма Линдси Небекер попросила аутистов, занимающихся правозащитной деятельностью, поделиться распространенными мифами об аутизме и сексуальности, многие рассказали о мифе, в котором говорится, что мы не поддерживаем сексуальные отношения, а один человек заметил, что самый большой миф – это то, что все мы являемся асексуалами (затем совершенно неправильно сослался на факт, что многие аутисты заводят детей в качестве доказательства своей сексуальности). Дэвид Прэйд, 28-летний писатель из Торонто с синдромом Аспергера, сказал об этом следующее:

«Этот губительный миф делает нас еще более изолированными, в результате становится намного тяжелее вступить в контакт с посторонними людьми,который мы можем искать.
Мои люди заблокированы в сексуальном плане.
Это нужно прекратить.»

Но иногда кажется, что асексуалы и аутисты также хотят держаться на расстоянии друг от друга.

Это относится не только к аутистам, которых изначально все ложно считают асексуалами, но и к инвалидам в целом. В результате, многие инвалиды стали отрицать асексуальность, утверждая, что они сексуальны ровно настолько, насколько и все остальные.

Тем временем сообщество асексуалов отвергает инвалидность. Асексуальность часто рассматривается как свидетельство психического расстройства. В борьбе с этим заблуждением многие асексуалы подчеркивают тот факт, что в психологическом плане с ними все в порядке.
Асексуалы, отрицающие связь между аутизмом и асексуальностью, часто относят аутизм к патологии. Например, эксперт по вопросам асексуальности Лара Лэндис, на сайте Asexualnews.com пишет следующее:

«Наибольшее количество асексуалов приходится на людей с синдромом Аспергера, т.к., согласно медицинскому сайту Medscape.com, неспособность завести какие-либо отношения является одним из симптомов. Это распространяется на все виды отношений, не только сексуальные.
Продолжение патологизации асексуальности не выдерживает дальнейшей критики».

На форуме асексуалов в комментарии к статье была жалоба о том, что многие люди, совершившие каминг-аут как аутисты, являются причиной плохого отношения к самим асексуалам.

Я – асексуал, но эти люди не хотят иметь ничего общего со мной.
Такой двойной отказ создает ужасную ситуацию для людей, которые являются одновременно и асексуалами и инвалидами.

Одинаковый опыт.

Аутисты и асексуалы похожи. Каждая группа, как считается, составляет около 1% мирового населения, и, будучи в меньшинстве, это заставляет нас чувствовать себя некомфортно.

Реакция многих людей при осознании, что они являются аутистами или асексуалами очень похожа: это объясняет, почему я чувствую себя настолько отличным от всех остальных.
Обе группы патологизированы и, как следствие, люди считают что мы требуем «исцеления». Обе группы слабо представлены в СМИ, обеим присущи понятия личной идентификации и то, как это влияет на наши отношения.

Также сообщества асексуалов и аутистов сталкиваются с практикой отрицания и не признания их прав со стороны общества в целом.
Мне говорили, что каждый человек испытывает сексуальное влечение, даже известные люди, которыми я восхищаюсь.
Мне говорили, что все в комнате заметили невербальную коммуникацию, которую не заметил я, и что эти звуки, которые причиняют мне боль, безвредны.

Аутисты и асексуалы имеют много общего, поэтому очень грустно, когда члены одной группы пытаются отмежеваться от членов другой.

Аромантик — фанфик по фэндому «GANGSTA»

Набросок из нескольких строк, еще не ставший полноценным произведением
Например, «тут будет первая часть» или «я пока не написала, я с телефона».

Мнения о событиях или описания своей жизни, похожие на записи в личном дневнике
Не путать с «Мэри Сью» — они мало кому нравятся, но не нарушают правил.

Конкурс, мероприятие, флешмоб, объявление, обращение к читателям
Все это автору следовало бы оставить для других мест.

Подборка цитат, изречений, анекдотов, постов, логов, переводы песен
Текст состоит из скопированных кусков и не является фанфиком или статьей.
Если текст содержит исследование, основанное на цитатах, то он не нарушает правил.

Текст не на русском языке
Вставки на иностранном языке допустимы.

Список признаков или причин, плюсы и минусы, анкета персонажей
Перечисление чего-либо не является полноценным фанфиком, ориджиналом или статьей.

Часть работы со ссылкой на продолжение на другом сайте
Пример: Вот первая глава, остальное читайте по ссылке…

Если в работе задействованы персонажи, не достигшие возраста согласия, или она написана по мотивам недавних мировых трагедий, обратитесь в службу поддержки со ссылкой на текст и цитатой проблемного фрагмента.

Что такое аромантика и что это значит для отношений?

«Романтические отношения вызывают такой стресс. Почему моим партнерам кажется, что они должны быть рядом со мной все время? » Вы когда-нибудь чувствовали что-то подобное, когда строили отношения с другими? Подобные чувства обычно ассоциируются с аромантичными людьми, что, по сути, означает неромантичность.

Для аромантика исследование мира отношений может сбивать с толку. Многие люди и культуры придают большое значение романтическому партнерству, и когда вы не обязательно чувствуете это желание, вам может казаться, что вы ошибаетесь или что-то не в своей работе.

Однако здоровые отношения не обязательно требуют романтики. Если вы думаете, что можете быть аромантиком, есть несколько способов найти и поддерживать удовлетворительные отношения.

Источник: pexels.com

Понимание аромантичного человека

Аромантические люди не бесчувственны или равнодушны. Вместо этого они могут чувствовать себя подавленными из-за необходимости выражать себя романтически. Они часто описывают своих партнеров как навязчивых или нуждающихся, и сами могут идентифицировать себя как кого-то независимого или одинокого или даже могут идентифицировать себя как аромантика. «Аромантика» — это спектр, включающий широкий спектр романтических переживаний и самовыражений.

Некоторые люди иногда так думают. Другие чувствуют это часто или постоянно, а это значит, что они, вероятно, аромантичны.

По сути, ароматный человек обычно не испытывает романтического влечения к другим людям. (Обратите внимание, что романтическое влечение отличается от сексуального влечения. Позже мы поговорим об аромантичном бисексуале, аромантическом гетеросексуальном, аромантическом асексуальном и ароманантическом спектре). романтические отношения.

Аромантичность — это не психическое расстройство. Это просто еще один способ быть человеком со всеми нашими разнообразными предпочтениями.

В то время как многие люди испытывают эмоциональную потребность в романтических отношениях, ароматики эмоционально удовлетворены без такого рода партнерства. Безусловно, аромантичный человек может получать удовольствие от занятий, которые обычно считаются романтическими. Однако вряд ли эти действия вызовут у них романтические переживания.

Несмотря на то, что они не ищут романтических отношений, ароматные люди все же могут испытывать любовь. Любовь и привязанность могут проявляться в разных формах и в разных типах отношений. Все люди, независимо от стилей романтической привязанности, имеют в своей жизни несколько типов отношений, включая семью, друзей, коллег и сексуальных партнеров.

примеры этических проблем в консультировании

Источник: pexels.com

Чем не является аромантик

Аромантичность не означает, что человек бесчувственен или неспособен любить. Это также не обязательно означает, что они асоциальны или антиобщественны. Некоторые аромантики антисоциальны, как и некоторые люди, желающие романтических отношений, антисоциальны.

Аромантичность не означает, что человек не хочет быть рядом с другими людьми или не имеет социальных потребностей, и не означает, что ему некомфортно с другими. Все эти разные социальные переживания отличаются от идентичности аромантичности.

Различные стили романтического опыта и ароматический спектр

Важно отметить, что, как и сексуальность, романтический интерес может проявляться в широком спектре. Поскольку сексуальность и романтика — это не одно и то же, то, как их можно испытать вместе, является частью аромантического спектра.

Человек, который идентифицирует себя как аромантик, может испытать некоторое романтическое влечение в какой-то момент своей жизни, точно так же, как человек, который в первую очередь идентифицирует себя как гомосексуалист, может испытать влечение к кому-то противоположного пола, не меняя своей общей сексуальной ориентации. Поскольку это в основном означает, что любой вид романтики может сочетаться с любым видом сексуальности, мы будем придерживаться наиболее распространенных комбинаций.

Здесь мы будем говорить о людях, которые являются аромантичными, но все же испытывают сексуальное влечение — концепция, которая может показаться отталкивающей для некоторых читателей. Хотя большинство романтиков также асексуальны, это не всегда так. Хотя большинство из нас склонны думать о сексуальном влечении как о чисто романтическом стремлении, это не всегда так. И это нормально, если оба партнера понимают свои отношения и соглашаются с ними.

Если вы хотите романтических отношений только с людьми противоположного пола, независимо от пола, к которому вы испытываете сексуальное влечение, вы, вероятно, гетероромантик.
Подобно гетеромантике, если вы гоморомантичны, вас может привлекать несколько полов. Однако ваше романтическое желание направлено на людей того же пола, что и вы.
Биромантические люди могут чувствовать романтическую привязанность к людям любого пола или обоих полов.
Бисексуал аромантик.Бисексуальные аромантичные люди могут не интересоваться романтическими отношениями, но могут испытывать сексуальное влечение к людям любого пола.
Демиромантик — это тот, кто испытывает романтическое влечение только после того, как сформировал тесную эмоциональную связь с кем-то другим. Это отличается от человека с романтической ориентацией, потому что романтик может испытать влечение до того, как установит тесную связь. Романтическое влечение без эмоциональной близости — это, по сути, то, что означает «влюбленность».
Аромантический бесполый.Людей этого описания не интересуют ни романтика, ни секс. Опять же, это не означает, что они живут под камнями. Аромантические асексуальные люди могут — и делают — формируют прочные и продолжительные «платонические отношения».

Источник: pexels.com

Аромантик — это не один размер, который подходит всем

Что отличает романтические чувства и поведение от не романтических, может варьироваться в зависимости от человека и культуры. Например, степень физической близости часто бывает разной в дружеских и романтических отношениях. Романтические партнеры с большей вероятностью будут держаться за руки и обниматься.

Аромантикам может не нравиться физическая привязанность, им может нравиться обнимать своих друзей или держать кого-то за руку. Независимо от того, намерены ли они установить с кем-то романтические отношения, большинство людей запрограммировано на поиск физической связи с другими в той или иной форме. Степень физической привязанности, которую испытывает человек, варьируется между людьми всех романтических ориентаций.

Будьте осторожны, чтобы не предположить, что аромантичный человек не нуждается в эмоциональной поддержке или общении. Они могут просто удовлетворять эти потребности иначе, чем люди, которые получают большую поддержку от романтического партнера.

Аромантики более склонны искать эмоциональную привязанность и поддержку у друзей, чем у партнеров, и они могут даже развивать особенно близкие отношения с конкретными друзьями.

Как аромантичность влияет на дружбу и другие отношения

Несмотря на распространенные заблуждения, аромантичность не означает, что человек никого не любит или не способен любить. «Аромантическое» определение объясняет, как человек испытывает любовь, а не испытывает ли он любовь. Не испытывать любви совсем по другому.

Аромантик просто означает отсутствие романтического влечения, но влечение не равно любви. Вы можете любить своих родителей, детей и друзей. Все эти отношения включают действительные выражения любви; это просто не выражение романтической любви.

Аромантичные люди могут формировать узы привязанности с другими. Аромантический человек может также желать жить с другим человеком или иметь долгосрочное проживание с близким другом. Не все аромантики хотят быть одни или жить одни, хотя некоторые хотят.

Некоторые, однако, явно хотят отношений или дружбы, которые предполагают совместное проживание. Они просто не чувствуют романтического влечения к своей соседке по комнате. Хотя они могут не испытывать романтического влечения к этому человеку, они все же могут быть разборчивы в отношении окружающих их людей, особенно в отношении соседа по комнате.

Некоторые ароматики предпочитают иметь основного партнера. Это может быть человек, на которого они больше всего опираются в поисках эмоциональной поддержки, и может быть человек, с которым они живут. Они могут заниматься сексом с этим партнером, а могут и не заниматься, даже если романтическая привязанность, скорее всего, отсутствует в этих отношениях.

Как узнать, что вы аромантик

Если какая-либо из этих сведений вам понравится, вам может быть интересно, ароматны ли вы.

Можно начать с теста под названием Тест Кинси. Эти тесты дают вам подсказки и ряд ответов, чтобы попытаться определить вашу сексуальную ориентацию. Это не только для асексуалов или аромантиков — это касается (почти) всей гаммы.

Источник: pexels.com

Чтобы узнать больше о том, как быть ароматным, вы также можете присоединиться интернет-сообщества для аромантиков. Tumblr имеет много аромантические блоги, а форумы — отличное место для обсуждения аромантики с другими.

Онлайн-справка по ароматике

Если вам нужна помощь в изучении того, как вы относитесь к аромату, вы можете обратиться к профессиональному консультанту. Они могут предложить вам беспристрастное и непредвзятое пространство, чтобы вы могли выразить себя и подумать о своей личности.

Аромантичность — это не проблема психического здоровья. Однако это может повлиять на то, как вы думаете о близости, общении и идентичности. Профессиональный консультант поможет вам сориентироваться в этом исследовании. Ниже вы можете прочитать обзоры консультантов BetterHelp.

Отзывы консультантов

«За один сеанс Дуглас помог мне осознать и найти способ сломать шаблон, который у меня был в течение последних нескольких недель и, вероятно, на всю жизнь. Это поможет мне улучшить мои отношения, и моя жизнь станет более полноценной. Я рад, что мне удалось поговорить с Дугласом, я чувствую, что он великий профессионал ».

‘Розмари уважительно меня слушает. В промежутках между моими долгими объяснениями она всегда находит способ направить меня к тому, что действительно важно. Она умеет различать, что на самом деле является предметом внимания, и мы работаем над этим. Я уже многое понял о себе и своих проблемах. Я всем рекомендую Розмари.

Вывод

Если вы отождествляете себя с некоторыми характеристиками аромантизма, вы можете называть себя аромантиком. Быть аромантичным человеком — это такой же ярлык, как и любой другой, и от вас не требуется навешивать ярлык на себя. Тем не менее, иногда ярлык помогает объяснить ваши предпочтения другим. Это также может помочь вам найти единомышленников.

Помните, что быть аромантичным — это не проблема психического здоровья любого вида. Это не то, что вам нужно «исправлять», даже если доминирующие культурные идеи говорят вам, что романтические отношения являются нормой или конечной целью. Вы вольны ставить собственные цели и жить так, чтобы делать вас счастливыми. Возьми первый шаг сегодня.

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

Как мне узнать, что я аромантик?

Романтика и сексуальность, а также то, как вы их переживаете, полностью основаны на опыте. Никто другой не может сказать вам, где именно вы можете попасть в ароматический спектр. И, вероятно, для вас это не имело бы большого значения, если бы они могли.

Такие вещи, как шкала Кинси, могут дать вам приблизительную оценку терминологии, основанной на таких вещах, как ароматический спектр, чтобы вы могли использовать их в качестве инструмента общения, вероятно, для потенциальных партнеров. Однако это не значит, что он должен определять вас для самого себя.

Можете ли вы быть аромантиком, не будучи асексуалом?

Как уже говорилось выше, это не обычное явление, но некоторые люди романтичны, но не асексуальны. Романтическое влечение и сексуальное влечение часто идут рука об руку, но это необязательно.

Является ли аромантик частью ЛГБТ?

Это зависит от того, как вам нравятся аббревиатуры.

«ЛГБТ» означает «лесбиянки, геи, бисексуалы и трансгендеры». Однако вы также можете показаться «ЛГБТК», что означает «[ЛГБТ] квир», где «квир» просто означает «не натурал» — термин, который, возможно, включает в себя ароматных людей. Некоторые люди расширяют аббревиатуру до «LGBTQIAA», где один из As означает «Бесполый».

Короткий ответ: в то время как «аромантик» может или не может быть явно включен в ЛГБТ +, ЛГБТ + существует как способ поддержки людей, живущих не в прямом эфире, которые обычно включают аромантичных и асексуальных людей. Поскольку эта группа, возможно, является самой гостеприимной группой людей на планете, вам, вероятно, не нужно беспокоиться о том, что они будут подвергнуты остракизму из-за отсутствия у вас романтического или сексуального влечения.

Может ли аромантик влюбиться?

Вроде?

Crush — это что-то вроде большого зонтика, и он все время меняется. Ранее в статье мы использовали определение «романтическое влечение без близкого личного знакомства». Это классическая ‘давка в школьном дворе’ или та любовь, которую люди могут испытывать к таким людям, как знаменитости. Аромантичные люди не испытывают такого чувства влюбленности, потому что они не испытывают романтического влечения.

Однако такие термины, как «увлечение карьерой», относятся к людям, которых вы, возможно, не знаете лично, но на которых уважаете. Если вы явно свяжете «влюбленность» с романтикой, то нет, большинство аромантичных людей на самом деле их не испытывают. Если вы считаете влюбленность «восхищенной издалека», то да, аромантичные люди могут испытывать влюбленность.

Что такое ароматический флаг?

Аромантический флаг состоит из одной темно-зеленой полосы поверх одной светло-зеленой полосы поверх одной белой полосы, сверху одной серой полосы поверх одной черной полосы.

Для получения дополнительной информации об аромантическом спектре, в том числе о Неделе осведомленности об аромантическом спектре, посетите этот сайт.

Что такое ACE?

‘ACE »обычно используется как своего рода сленговый термин для обозначения« асексуальный ». Бесполых людей также называют «тузами».

Как узнать, что ты ACE?

Вы знаете, являетесь ли вы ACE, точно так же, как вы знаете что-либо о себе — через опыт. Если вы не испытываете сексуального влечения, скажем, к среднему или позднему подростковому возрасту, очень вероятно, что вы — АПФ.

Если вы действительно хотите вытащить стопы, еще раз поищите такие вещи, как тесты Кинси.

Могут ли ароматики выйти замуж?

Жениться может каждый. Нет теста, чтобы определить, аромантик вы или нет. Что ж, вроде бы есть, но никто не заставляет вас принимать это, чтобы они могли использовать оценку для определения вашей брачности.

Аромантичные люди могут и женятся. К сожалению, они могут испытывать трудности в браке, если их партнер более романтичен. Как и в случае с любыми двумя людьми, вступающими в брак, важно узнать друг друга и узнать, считаете ли вы, что совместимы.

Что такое флаг ACE?

Флаг ACE представляет собой черную полосу поверх серой полосы поверх белой полосы поверх фиолетовой полосы.

Для получения дополнительной информации о флаге ACE и других темах, посвященных ACE, и онлайн-ресурсах, посетите Asexual Visibility and Education Network.

Что значит гоморомантический?

Согласно приведенной выше терминологической структуре, «гоморомантический» относится к романтическим чувствам к людям того же пола, что и вы. Опять же, небольшое напоминание: быть гоморомантом не обязательно означает, что вы гомосексуалист.

Что такое ACE в ЛГБТ?

Люди с ACE часто включаются в сообщество LGTB из-за их негетеросексуального опыта. Однако имейте в виду, негетеросексуальный опыт — это не то же самое, что и опыт ЛГБТ. Лесбиянки, геи, бисексуалы и трансгендеры с гораздо большей вероятностью испытают гораздо более серьезную стигму, чем люди из группы ACE.

Что такое аромантик в ЛГБТ?

Это немного щекотливая тема. ЛГБТ сосредоточен на гендерном самовыражении и сексуальной идентичности, которые для большинства людей тесно связаны с романтическим опытом и самовыражением, но не для всех одинаковы.

Как обсуждалось выше, некоторые асексуальные люди (включая большинство аромантичных) могут найти место под зонтиком LGBTQIAA + как негетерсексуальные люди. Но, строго говоря, аромантичные люди не входят в ЛГБТ.

На что похоже влюбленность?

Ощущение влюбленности классически сложно определить, и то, как (или если) вы испытываете влюбленность, меняется в зависимости от того, где вы приземляетесь в ароматическом спектре.

Лучшим способом описать влюбленность может быть чувство романтического влечения или близкий интерес и восхищение человеком, которого вы не знаете или не знаете лично.

Что значит иметь типаж?

Наличие «типа» означает наличие определенного набора характеристик или физических особенностей, которые заставляют человека испытывать романтическое или сексуальное влечение.

Это могут быть рыжие или мускулы, или отсутствие мускулов и т. Д.

Каково быть влюбленным?

На этот вопрос невозможно ответить. Частично потому, что, как мы видели в этой статье, то, как разные люди выражают и чувствуют любовь, сильно различается от человека к человеку.

Кроме того, как уже говорилось в этой статье, существует много разных видов любви. Общепринятый ответ на этот вопрос — «Вы узнаете это, когда почувствуете это».

Что означают розовый, фиолетовый и синий флаг?

Розовый, пурпурный и синий флаг — это флаг бисексуальной осведомленности.

Какие бывают пансексуальные окрасы?

Цвета флага пансексуала — розовый, желтый и синий.

Есть ли прямой флаг гордости?

Не существует общепринятого «прямого флага гордости».

Вся причина использования флагов для людей с разным опытом связана с недопредставленностью этих людей во многом гетеронормативном мире. В результате гетеросексуальные люди не нуждаются в большей заметности, а их сексуальная ориентация оказывает меньшее влияние на то, как они воспринимают свою жизнь.

Что означает «СЕРЫЙ ТУС»?

«СЕРЫЙ АЙС» — это пространство внутри асексуального сообщества для людей, которые испытывают сексуальное влечение, но не так часто или не так сильно, как большинство людей. В результате, хотя они не могут быть полностью аромантичными, они могут более твердо идентифицироваться с аромантиками, чем с людьми другой сексуальной ориентации.

Что вызывает асексуальность?

Асексуальность, как и любое сексуальное выражение, асексуальность обычно не «вызвана» чем-либо — это просто часть того, кем вы являетесь.

Однако у некоторых людей асексуальность может быть вызвана низким уровнем тестостерона. Этот гормон естественным образом снижается у мужчин примерно среднего возраста, но он также может вырабатываться некоторыми физиологическими условиями или лекарствами.

По сути, если вы всегда были асексуалом, это, вероятно, просто то, кем вы являетесь как личность, и это нормально. Если вы раньше были более сексуальными и в последнее время заметили снижение полового влечения, поговорите со своим лечащим врачом.

Что в ЛГБТИА означает бесполое?

Заключительная буква «А» в ЛГБТИА часто интерпретируется либо как «асексуал», либо как «союзник» — кто-то, кто не является ЛГБТ, но поддерживает интересы ЛГБТ.

Туз означает 1?

«Туз» в колоде карт исторически был самым низким в сюите. Однако игра изменилась! В большинстве игр в покер туз служит старшей картой, превосходя даже короля и другие лицевые карты. Однако в некоторых играх туз также может быть одним, что дает возможность 1-2-3-4-5 подряд.

Точно так же в блэкджеке — игре, цель которой состоит в том, чтобы иметь карты с числовым значением, близким или равным, но не превышающим 21, — туз обычно может стоить 1 или 11. Поскольку все лицевые карты имеют значение 10 черным. валет, опять же, делает туза потенциально старшей картой де-факто.

Называются ли бесполые люди «ACE», потому что они одиноки? Возможно нет.

Что означает титул Туз?

Название «Ace» может означать множество вещей, в основном потому, что ACE — это общепринятая аббревиатура. Это могло означать «сертифицированный инженер Autocad», «инженер-авианосец», что угодно.

Что означает ваш показатель ACE?

Что касается аббревиатур, оценка ACE связана с опытом людей, которые страдают от жестокого обращения в детстве. Это не имеет ничего общего с асексуальностью, ароматикой или ароматическим спектром.

Что значит быть грейсексуалом?

«Серый» — это более короткая форма «серого асексуала» — этот термин использовался выше для людей, которые относятся к асексуальному или аромантическому спектру, но иногда испытывают сексуальное влечение или позывы.

Сколько существует сексуальностей?

Минимум пятьшироко признаны. Это гетеросексуалы, гомосексуалы, бисексуалы, пансексуалы и асексуалы. Однако некоторые также указывают на другую сексуальность, включая демисексуальность.

Вывод

упражнения для улучшения памяти

Помните, что быть аромантичным — это не проблема психического здоровья. Это не то, что вам нужно «исправлять», даже если доминирующие культурные идеи говорят вам, что романтические отношения являются нормой или конечной целью. Вы вольны ставить собственные цели и жить так, чтобы делать вас счастливыми. Сделайте первый шаг сегодня.

Что делать, когда влюбился в аромантика и как с этим бороться

Новое увлечение и легкий флирт помогут избавиться от навязчивого чувства.

На первых порах в отношениях преобладает романтика и страсть. Дальше фундамент чувств укрепляется и строится уже на уважении и любви. Бывает и такое, что человек не получает той же взаимности на свои чувства, потому что объект его симпатии аромантик. В таком случае, он не добьётся простым упорством, но что в таком случае делать?

Аромантиками называют людей, которые не испытывают романтических переживаний по отношению к другим людям. Такие люди не проявляют своих чувств и не требуют этого от партнера. Сексолог Никки Голдштейн считает, что аромантичность — редкое, при этом врожденное явление. В редких случаях, аромантиками становятся со временем. Из-за неудачного опыта или в один момент понимают, что романтика это не их.

На первый взгляд покажется, что такие люди не вступают в браки и не заводят отношения. Никки Голдштейн говорит, что это не так. Однако, партнеру такого человека не стоит ждать в свой адрес проявление нежной любви и признаний. Поэтому, нужно хорошенько подумать, прежде чем идти на такой рисковый шаг, так как семейная жизнь будет не такой насыщенной, какой хотелось бы.

А избавиться от такой ноши помогут несколько советов. Не идеализировать объект воздыхания, и не искать недостатки в себе. Заполнить жизнь новыми впечатлениями и эмоциями, которые в свою очередь помогут приглушить чувства к человеку. Пристраститься к новому увлечению, например творчество и все, что с этим связано. Как правильно творчество расширяет мировоззрение. Не отказываться от легкого флирта, но при этом не торопиться окунаться с головой в новые отношения. Постепенно, это поможет избавиться от навязчивого чувства и забыть влюбленность к человеку, который к сожалению никогда подобного не почувствует.

Влюбившись в аромантика, не стоит ставить крест на личной жизни, в союзе с таким человеком есть и свои плюсы. Отсутствие романтики компенсируется другими, не менее значимыми проявлениями привязанности. Пусть в отношениях не будет красивых слов, зато вместо этого будет уважение, способность идти на компромиссы и взаимопонимание.

Поделиться новостью:

Кто такие аромантики и как ими становятся?

31-05-2020, 03:29 Анастасия Иванова

Что такое аромантизм? Ориентация, новое веянье моды или осознанный выбор человека, который просто не может жить по-другому?

Сексологи утверждают, что наряду с общепринятой сексуальной ориентацией существует и так называемая романтичная. Иногда она бывает полностью идентична эротической, а в некоторых случаях, может кардинально отличаться от нее.

Аромантик – кто он

Аромантиками принято называть людей, которые совершенно не испытывают романтических переживаний по отношению к другим людям. Они не проявляют своих чувств и не требуют этого от партнера. Принято считать, что аромантичность – довольно редкое, и при этом врожденное явление.

Данный термин появился относительно недавно, и многие люди часто путают аромантиков с асексуалами. Однако это два совершенно противоположных понятия. Если асексуалы сторонятся любых сексуальных отношений, но при этом испытывают романтические чувства к своему партнеру, то у аромантиков все с точностью до наоборот. Они имеют близкие отношения, при этом не испытывая совершенно никаких чувств. Секс для них – это всего лишь физиологический процесс и ничего большего. Но вместе с тем встречаются люди, которые удачно совмещают в себе признаки и асексуалов, и аромантиков в равной степени.

Следует отметить, что аромантик может иметь сексуальные отношения как с лицами своего пола, так и противоположного, либо же и с теми, и с другими.

Отношения с аромантиком

На первый взгляд может показаться, что такие люди не вступают в серьезные продолжительные отношения и не регистрируют браки. Но это не совсем так. Аромантики все же создают союзы, основанные на взаимном уважении и обоюдных условиях. Однако партнеру аромантичного человека всегда следует быть готовым к тому, что его избранник не будет посвящать ему все свое свободное время и признаваться в глубоких чувствах, всячески демонстрировать свою любовь.

Трудно себе представить аромантика, гуляющего за руку со своей второй половиной. Или услышать из его уст трогательные нежные признания. Кроме того, аромантики достаточно редко бывают моногамны. Чаще всего их партнеры сменятся один за другим бесконечное множество раз, а аромантичный человек иногда даже не в состоянии вспомнить все их имена.

Опасаясь косых взглядов и осуждения со стороны родственников и знакомых, аромантики могут искусно притворяться, что влюблены на самом деле. Но неоспоримым фактом все же остается их эмоциональная привязанность к половому партнеру. Они в равной степени испытывают как душевное, так и физическое влечение, но ждать от аромантика каких либо романтических поступков – дело неблагодарное.

Диагноз или выбор

Ни в коем случае нельзя называть аромантиков больными людьми. Ведь каждый человек индивидуален и по-своему выражает эмоции. Более того, отсутствие романтики в союзах, где есть аромантик, часто компенсируется другими, не менее значимыми проявлениями привязанности. Пусть в их отношениях нет красивых слов и ухаживаний, романтических сюрпризов и неожиданных подарков. Зато есть глубокое уважение, способность идти на компромиссы и полное взаимопонимание. Без лишних слов.

Подвиды аромантичности

Аромантик с асексуальным уклоном. Человек, который совершенно не заинтересован в каких бы то ни было отношениях. Исключением в этом случае может стать разве что дружба.

Аромантик, который не представляет своей жизни без сексуальных отношений, но предпочитает оставаться всю жизнь в гордом одиночестве и не стремится образовывать пару.
Обожает секс и ради того, чтобы регулярно его получать, способен идти на крайние меры, а именно – строить отношения. Вот только его партнеру следует быть готовым к тому, что в подобном союзе не будут звучать нежные признания.
Аромантик, который вступает в отношения, основанные, прежде всего на многолетней дружбе.

Конфликт с социумом

Некоторые люди, пообщавшись с аромантиками, искренне считают, что их проблема надумана и вполне решаема. А за красивым термином скрываются черствые эгоисты, которые просто не умеют никого любить, кроме самих себя. Либо же просто еще не встретили того самого человека, который разбудил бы в них настоящие чувства. На самом же деле это не так. Аромантичных людей часто принимают за обычных манипуляторов, которым нужно от партнера лишь одно – сексуальные отношения. Вот только если вторые все-таки рано или поздно встречают свою вторую половинку и начинают вести себя как настоящие романтики, то в случае с первыми – это совершенно не представляется возможным.

Определение ароматических веществ по Merriam-Webster

ар · о · мат · ic | \ ˌA-rə-ˈma-tik , Er-ə- \ 1 : , относящиеся к или имеющие аромат: а : с заметным и приятным запахом : ароматный ароматные травы ароматные вина

б : с сильным запахом Торф горит острым ароматным дымом.

c : с отличительным качеством

2 органического соединения : характеризуется повышенной химической стабильностью в результате делокализации электронов в кольцевой системе (такой как бензол), содержащей обычно несколько сопряженных двойных связей — сравните алициклические, алифатические

1 : ароматическое растение или часть растения особенно : ароматическая трава или специя

2 : ароматическое органическое соединение.

Ароматическое определение и значение | Словарь.com

📙 Средняя школа Уровень

Показывает уровень обучения в зависимости от сложности слова.

[ar-uh-mat-ik] SHOW IPA

/ ˌær əˈmæt ɪk / PHONETIC RESPELLING

📙 Средняя школа Уровень

Показывает уровень обучения в зависимости от сложности слова.

прилагательное

имеющий аромат; ароматные или душистые; пахучий.

существительное

растение, лекарство или лекарство, дающее ароматный аромат в виде шалфея или некоторых специй и масел.

ВИКТОРИНА

ВЫ НАСТОЯЩИЙ СИНИЙ ЧЕМПИОН С ЭТИМИ СИНОНИМАМИ?

Мы могли бы до посинения говорить об этой викторине по словам для цвета «синий», но мы думаем, что вам следует пройти тест и выяснить, хорошо ли вы разбираетесь в этих ярких терминах.

Вопрос 1 из 8

Какое из следующих слов описывает «небесно-голубой»?

Происхождение ароматических

1325–75; Среднеанглийский aromatyk (arōmaticusarōmatikós.See aroma, -ic

ДРУГИЕ СЛОВА ОТ aromatic

.expandable-content {display: none;}. Css-12x6sdt.expandable.content-extended> .expandable-content {display: block;}]] >

ар · о · мат · i · cal·ly, наречие · o · мат · ц · несс, существительное · ар · о · мат · ic, прилагательное не · ар · о · мат · i · cal·ly, наречие

un · ar · o · mat · ic, прилагательное · ar · o · mat · i · cal·ly, наречие

СМОТРЕТЬ БОЛЬШЕ СВЯЗАННЫХ ФОРМ СМОТРЕТЬ МЕНЬШЕ СВЯЗАННЫХ ФОРМ



Слова рядом ароматический

aroma, ароматика, ароматаза, ингибитор ароматазы, ароматерапия, ароматическое соединение, ароматическое соединение, ароматичность, ароматический ряд, ароматические спирты аммиака, ароматизация

Словарь.com Несокращенный На основе Несокращенного словаря Random House, © Random House, Inc. 2021

Слова, относящиеся к ароматическим

ароматный, пряный, сладкий, острый, ароматный, ароматный, пикантный, амброзийный, бальзамный, благоухающий, душистый

Как использовать ароматический в предложение

.expandable-content {display: none;}. css-12x6sdt.expandable.content-extended> .expandable-content {display: block;}]]>

Сочетание продуктов питания позволяет легко находить новые комбинации ингредиентов на основе на их ароматных сочетаниях, но это еще не все, что нужно для создания дразнящих блюд, которые вызовут у вас чувство вкуса.
Моя мама поджарила грецкие и кедровые орехи, чтобы набить каждый готгам, нарезав фрукты под углом, чтобы выявить ароматический центр, и позволила им опуститься на дно большой миски из нержавеющей стали, которую мы обычно используем для приготовления кимчи.
Команда также проанализировала молекулы, называемые полициклическими ароматическими углеводородами или ПАУ.
Растения производят соединения, известные как ароматические гликозиды, которые содержат сахарный компонент, связанный с летучим ароматическим соединением.

Когда летучие ароматические углеводороды выделяются в бутылочном пиве, это нехорошо для крупных пивоваров, которым необходимо отгружать продукты постоянного вкуса.
Также счастлив подышать свежим воздухом (и огромной ароматной сигарой на безопасном расстоянии от сарая).
Konnerup — это шоколад мирового класса с ароматными ингредиентами из скандинавской сельской местности.
(Бад недавно попробовал бутылку 1985 года и обнаружил, что она удивительно хорошо держится и все еще остается очень ароматной).
Приправить солью и варить, пока овощи не станут мягкими и не станут очень ароматными.
Позвольте этой ароматной смеси свежего чеснока и базилика щекотать ваш нос.
Его ароматный вкус не приспособлен к общему вкусу, и требуется некоторое время, чтобы развить решительную любовь к нему.
Они изготовлены из одного из лучших табаков Бразилии «Brazilian Aromatic».
Растения созревают очень быстро и издают ароматный запах, который усиливается по мере созревания растений.
Во время роста растения издают сильный (стр. 394) ароматный запах, не похожий на запах гаванского табака, но более сильный и менее приятный.
Возник болезненный запах, несмотря на ароматические растения, которыми он был покрыт.

СМОТРЕТЬ БОЛЬШЕ ПРИМЕРОВ СМОТРЕТЬ МЕНЬШЕ ПРИМЕРОВ



популярных статейli {-webkit-flex-base: 49%; — ms-flex-предпочтительный размер: 49%; flex-base: 49%;} @media only screen и (max-width: 769px) {. css-2jtp0r> li {-webkit-flex-base: 49%; — ms-flex-предпочтительный размер: 49%; flex-base: 49%;} } @media only screen и (max-width: 480px) {.css-2jtp0r> li {-webkit-flex-base: 100%; — ms-flex-предпочтительный-размер: 100%; flex-base: 100%;}}]]>

Определения ароматических веществ в Британском словаре

прилагательное

, имеющий характерный, обычно ароматный запах

(органического соединения), имеющий ненасыщенное кольцо, содержащее чередующиеся двойные и одинарные связи, особенно содержащее бензольное кольцо; проявление ароматичности Сравните алифатическое

существительное

нечто, например растение или лекарство, испускающее ароматный запах

Производные формы ароматического

ароматически, наречие

Collins English Dictionary — Complete & Unabridged 2012 Digital Edition © William Collins Sons & Co.Ltd. 1979, 1986 © HarperCollins Publishers 1998, 2000, 2003, 2005, 2006, 2007, 2009, 2012

Медицинские определения ароматических веществ

прил.

Имеет приятный, несколько едкий, пряный запах.

Of, относящиеся к одному или нескольким шестиуглеродным кольцам, характерным для бензольного ряда и родственных органических групп, или содержащие их.

н.

Любой препарат из группы препаратов растительного происхождения, имеющий ароматный запах и легкие стимулирующие свойства.

Ароматическое органическое соединение.

Другие слова из ароматического

ар’о • мати • кал • лы нар.

Научные определения ароматического вещества

Относится к органическому соединению, содержащему по крайней мере одно бензольное кольцо или аналогичный компонент кольцевой формы. Нафталин и тротил — ароматические соединения. Сравните алифатический.

Другие читаютli {-webkit-flex-base: 100%; — ms-flex-предпочтительный размер: 100%; flex-base: 100%;} @ media only screen и (max-width: 769px) {. Css -1uttx60> li {-webkit-flex-базис: 100%; — ms-flex-предпочтительный-размер: 100%; гибкий-базис: 100%;}} @ экран только мультимедиа и (max-width: 480px) {. css-1uttx60> li {-webkit-flex-base: 100%; — ms-flex-предпочтительный размер: 100%; flex-base: 100%;}}]]>

Что на самом деле означает «ароматический»?

Что такое «ароматическое» соединение? Обычно начинают с того, что ароматические соединения — это соединения, родственные бензолу.Однако, продолжая изучать органическую химию, вы обнаружите множество соединений, называемых ароматическими, хотя они и не так очевидно являются производными бензола. Определение ароматических веществ в терминах бензола — полезное начало вводного курса. Как мы увидим здесь, нелегко дать более полное определение, удовлетворительное во вводном курсе.

Определение

Во-первых, почему ароматичность является проблемой? Особенность бензола в том, что он более стабилен, чем можно было ожидать.Если мы напишем структуру «1,3,5-циклогексатриена», это будет похоже на одну из структур Кекуле для бензола. Но бензол, настоящее химическое вещество, не обладает свойствами, которые мы ожидаем от «1,3,5-циклогексатриена». Почему? Бензол имеет две резонансные структуры, и эта фактическая структура представляет собой резонансный гибрид. В общем, резонансные структуры делокализуют электроны и, таким образом, стабилизируют структуру.

Резонансная стабилизация в бензоле значительно больше, чем мы могли бы ожидать, просто имея несколько двойных связей рядом друг с другом.Ясно, что в бензоле есть что-то особенное, что приводит к необычной степени стабилизации резонанса — и приводит к свойству, называемому ароматичностью. Мы можем обсудить это подробнее, но это выходит за рамки материала курса. Цель состоит в том, чтобы помочь тем, кто занимается органической химией, понять суть этой темы.

Резонансная система в бензоле включает шесть электронов. Они занимают серию из p-орбиталей, по одной на каждый атом C. P-орбитали на соседних атомах C перекрываются сбоку, тип связи, известный как связь π (pi).Фактически, шесть перекрывающихся p-орбиталей образуют одну большую орбиталь — петлю вокруг всей молекулы. Эта «петля орбитали» обеспечивает необычную степень стабилизации и является частью секрета ароматичности. Таким образом, одна из ключевых особенностей ароматических соединений состоит в том, что существует набор электронов на петлевой орбитали, возникающей в результате перекрывания p-орбиталей вокруг кольца. (иногда называемый «замкнутым контуром из шести электронов», который он также называет «ароматическим секстетом»).

Давайте рассмотрим несколько примеров соединений, которые являются ароматическими, но менее явно «похожи на бензол».По мере обсуждения этих примеров выявляются некоторые закономерности. К сожалению, также появятся причины не обсуждать это слишком подробно на вводном занятии; понимание ароматичности даже на элементарном уровне, помимо «как бензол», требует понимания орбиталей.

Пример 1

Одним из простых примеров является пиридин, C ₅ H ₅ N, показанный ниже:

Этот пример достаточно простой, потому что он очень похож на бензол по структуре.

Некоторые ароматические соединения с гетероатомом (атомом, отличным от C или H) в кольце имеют пятичленное кольцо.К ним относятся пиррол, C ₄ H ₅ N, и фуран, C ₄ H ₄ O:

Что у этих соединений общего с бензолом и пиридином, что делает их ароматическими? Похоже, что они имеют только две двойные связи, то есть только четыре p-орбитальных электрона, перпендикулярных кольцу. Но у них также есть одна неподеленная пара, которая находится в p-орбитали, перпендикулярной кольцу. Таким образом, у них фактически есть шесть электронов, которые находятся на p-орбиталях, перпендикулярных кольцу.

В этот момент может возникнуть закономерность: кажется, что петля из шести электронов в перекрывающихся p-орбиталях, перпендикулярных молекулярному кольцу, является условием ароматичности. Давайте проверим это предсказание, посмотрев на некоторые другие структуры.

Пятичленные кольца C. Посмотрите на циклопентадиен, показанный ниже. Он имеет 2 двойные связи, следовательно, имеет 4 электрона на p-орбиталях, перпендикулярных кольцу. Но другой C «насыщен»; это -CH ₂ — и sp ³ -гибридизованный.Ни петли, ни даже 6 p электронов. Следовательно, не ароматный; это правильно.

Кислотность ароматических соединений

Но теперь посмотрите на анион, полученный из этого химического вещества — ион, который образовался бы, если бы это химическое вещество вел себя как кислота и выделяло H ⁺; этот ион также показан ниже. Обратите внимание, что теперь он имеет шесть электронов на p-орбиталях, перпендикулярных кольцу — очень похоже на пиррол, описанный выше. Если пиррол ароматический, то может быть, этот ион должен быть? Да, это так.Проявлением этого является то, что исходное соединение, циклопентадиен, представляет собой довольно «сильную» кислоту — по стандартам H, присоединенного к углеводородам. Кислотность циклопентадиена обусловлена стабилизацией образующегося аниона. K _a для циклопентадиена составляет примерно 10 ^-16. Это, конечно, не сильно по сравнению с соединениями, которые обычно называют кислотами, но в 10 ²⁹ раз сильнее, чем для нециклической формы этой молекулы.

Теперь мы видели множество химических соединений, как нейтральных молекул, так и ионов, которые являются ароматическими.Их объединяет то, что все они имеют 6 электронов в непрерывной петле перекрывающихся p-орбиталей. Оказывается, это все еще недостаточно широкое описание того, что делает химический ароматизатор.

Интересным примером является 1,3,5,7-циклооктатетраен (часто называемый просто циклооктатетраеном), C ₈ H ₈, показанный слева. На первый взгляд может показаться, что он похож на бензол, только с большим кольцом. Но это точно не ароматно.Его химическое поведение соответствует тому, что вы ожидаете от алкена, и его форма не плоская, а «бочкообразная», как показано справа.

Теперь нетрудно объяснить неароматический характер одного циклооктатетраена. В конце концов, если бы он был ароматическим и плоским, он имел бы валентные углы 135 градусов. Это значительно больше, чем простой угол связи sp ², равный 120 градусам. Таким образом, мы можем предположить, что деформация валентного угла плоской формы более чем компенсирует любое усиление за счет ароматичности.Однако это еще не все. Оказывается, циклооктатетраену довольно легко получить 2 электрона, образуя дианион, C ₈ H ₈ ² ^—. Этот ион является планарным, а — ароматическим. Ниже представлены два рисунка этого иона, за которыми следует трехмерная модель.


дианион циклооктатетраена	дианион циклооктатетраена, показанный кружком, который обозначает ароматическое кольцо

дианион циклооктатетраен 8 ^2-, 3D

циклооктатетраен, C ₈ H ₈, 3D (нейтральный; повторяется сверху для сравнения трехмерных форм молекулы и иона)

Итак, что мы узнаем из истории о циклооктатетраене и его дианионе? До рассмотрения этого, все наши примеры ароматичности имели шесть электронов в π-электронной петле.Циклооктатетраен имеет -8 и не является ароматическим; его дианион имеет десять и является ароматным. Итак, ясно, что шесть — не единственное допустимое число.

Изучение многих молекул и ионов, а также теоретическая работа, выходящая далеко за рамки нашего курса, показали, что разновидность будет ароматической, если в плоской π-электронной петле будет 4n + 2 электрона — где n — любое целое число, начиная с 0. (Это известно как правило Хюккеля.) 0? Это означало бы, что π-электронная петля с двумя электронами является ароматической.Фактически, катион, полученный из циклопропена, показанный ниже, необычайно стабилен и считается ароматическим.

Катион циклопропенила (или «циклопропения»), C ₃ H ₃ ⁺. Он имеет 4n + 2 электрона в π-электронной петле, где n = 0; таким образом, он удовлетворяет правилу Хюккеля и является ароматным.

В качестве другого примера, с большим n, рассмотрим конкретный изомер 18-аннулена — изомер с каждой третьей цис-двойной связью.Следующий набор рисунков показывает три изображения его структуры.

Если бы 18-аннулен был ароматическим (n = 4), мы могли бы ожидать, что он будет плоским. Фактически, некоторые программы рассчитают для него планарную структуру. Фактические измерения показывают, что это очень незначительное искажение относительно плоского из-за отталкивания атомов водорода, находящихся внутри кольца. На следующем рисунке показаны трехмерные изображения обеих «форм» 18-аннулена; они были повернуты, так что вы видите их «с ребра». Верхняя структура — это плоская форма, которую можно наивно ожидать; другая — слегка искаженная структура, которая полностью соответствует тому, что наблюдается на самом деле.

Название аннулен обычно используется для циклических молекул с чередующимися одинарными и двойными связями. Цифровой префикс указывает размер кольца. Бензол можно рассматривать как 6-аннулен, а циклооктатетраен — как 8-аннулен. Обратите внимание, что все аннулены имеют общую формулу C _x H _x (где x должно быть четным числом), и что этот термин сам по себе не подразумевает ароматический характер.

Резюме

Ароматические соединения более стабильны, чем мы могли бы ожидать, когда видим структуру с одинарными и двойными связями.Начнем изучение ароматичности с классического случая бензола. Но по мере продолжения мы находим примеры ароматических соединений, которые содержат гетероатомы, заряды и кольца разных размеров. Изучая их, мы обнаруживаем, что ключевые особенности ароматических химикатов продиктованы правилом Хюккеля:

Ароматичность требует наличия плоской петли электронов на перекрывающихся p-орбиталях. Количество электронов в петле должно быть 4n + 2, где n — целое число> = 0.

Ароматические углеводороды — обзор

Введение

Ароматические углеводороды представляют собой важный класс органических соединений, обнаруживаемых в атмосфере, которые обладают высокой реакционной способностью и имеют большие уровни выбросов.Было подсчитано, что ароматические вещества вносят около 10% в общие глобальные антропогенные выбросы неметанового органического углерода (NMOC), основным источником которых являются выхлопные газы автомобилей с бензиновым двигателем, а также значительный вклад за счет использования растворителей. Наблюдение за тем, что сжигание биомассы представляет собой значительный источник ароматических углеводородов, привлекло особое внимание в последние годы, поскольку такие процессы происходят в глобальном масштабе. Также были выявлены естественные незначительные источники ароматических углеводородов, такие как выбросы из почвы и растений.Таким образом, выброс ароматических углеводородов будет влиять на тропосферные процессы в местном, региональном и глобальном масштабах.

Во многих городских районах выбросы летучих органических соединений (ЛОС) и NO _x в сочетании в метеорологических условиях, способствующих образованию смога, могут привести к образованию приземного озона и твердых частиц (ТЧ) в атмосфере. вредные уровни. Ароматические углеводороды вносят значительный вклад в образование озона и других фотооксидантов в городской атмосфере.Было подсчитано, что процентный вклад ароматических углеводородов в производство озона может составлять от 30 до 40%. Такой высокий вклад сделал бы ароматические углеводороды наиболее важным классом углеводородов с точки зрения фотохимического образования озона. Однако следует иметь в виду, что механизмы окисления ароматических углеводородов до сих пор известны неточно, и необходима проверка таких оценок. В дополнение к их высокой фотохимической реакционной способности в атмосфере и, как следствие, их значительному влиянию на образование тропосферного озона и на окислительную способность атмосферы, в настоящее время твердо установлено, что фотохимия ароматических соединений приводит к образованию вторичных органических аэрозолей (ВОВ). , которые, как известно, вредны для здоровья человека, уменьшают заметность и могут способствовать изменению климата.Фактически, исследования показали, что потенциал образования атмосферного органического аэрозоля паров бензина может быть учтен исключительно с точки зрения ароматической фракции топлива. Поскольку выбросы ароматических углеводородов сосредоточены в городских районах, где многие люди живут и работают, образование SOA становится более острой проблемой. Что касается воздействия на здоровье, бензол, повсеместно распространенный ароматический загрязнитель окружающей среды, является гематотоксичным, кластогенным и лейкемогенным для людей, а также вызывает токсичность для костного мозга и различные виды рака у животных.Причина канцерогенеза бензола до сих пор не совсем ясна, и он был классифицирован Агентством по охране окружающей среды США как канцероген для человека группы А. Лабораторные исследования также показали, что фотоокисление других ароматических углеводородов приводит к образованию мутагенных продуктов.

Здесь представлен краткий обзор атмосферного состава и газофазной химии ароматических углеводородов с концентрацией в основном бензола, толуола, изомеров ксилола и этилбензола, поскольку они занимают высокое место среди наиболее важных ароматических углеводородов, выбрасываемых в атмосферу.Эта группа ароматических углеводородов часто упоминается в литературе как БТЭК. Поскольку тема сложна, читателю рекомендуется ознакомиться с недавними статьями и книгами, перечисленными в материалах для чтения, для более глубокого освещения конкретных аспектов химии ароматических углеводородов, рассматриваемых здесь.

Рекорд самого большого размера ароматического кольца с 162 π-электронами

^{H Спектры ЯМР} ароматических и антиароматических шести-порфириновых нанокольцевых матричных комплексов в степенях окисления 2+, 4+ и 6+.Предоставлено: Nature Chemistry (2020). DOI: 10.1038 / s41557-019-0398-3

Группа исследователей из Оксфордского университета побила рекорд самого большого размера кольца ароматической молекулы, когда-либо синтезированного с кольцом, содержащим 162 π-электронов. В своей статье, опубликованной в журнале Nature Chemistry , группа описывает, как они создали свое кольцо и возможные приложения.

В химии ароматическое кольцо не относится к запаху молекулы; вместо этого это молекула с особыми характеристиками стабильности и свойствами из-за замкнутого цикла электронов.Они имеют форму, напоминающую велосипедные шины. Еще в 1931 году физик Эрих Хюккель разработал теорию молекулярных орбиталей, в рамках которой обнаружил, что кольца с чередующимися двойными и одинарными связями, которые имеют 4n + 2 π-электронов, скорее всего, будут ароматическими. Со времен Хюккеля было создано большое количество ароматических колец разного размера, но его работа не определяла предельный размер таких молекул. Из-за этого химики создавали кольца все большего размера. Несколько лет назад группа в Оксфорде создала самую большую группу из когда-либо существовавших — в ней было 78 π-электронов.В этом новом усилии исследователи увеличили этот размер более чем вдвое, создав кольцо с 162 π-электронами.

Чтобы сделать кольцо, исследователи сначала создали серию меньших колец, частично сделанных из порфиринов цинка. Команда использовала алкины и молекулы-шаблоны, чтобы заставить их образовать кольцевой узор. Затем они начали удалять электроны, пока не получили число, указанное формулой Хюккеля. В результате получилось внешнее кольцо, состоящее из 12 более мелких порфириновых колец, связанных с алкинами. В центре кольца находилась двухъярусная бензольная втулка с 12 спицами, соединяющими ее с внешним кольцом.Продолжая свою работу, исследователи создали восемь форм в нескольких степенях окисления. Но до сих пор неизвестно, является ли новое кольцо предельным размером для ароматических молекул или могут быть созданы еще более крупные кольца. Команда планирует продолжить работу, чтобы выяснить это. Между тем, другие уже используют результаты, чтобы увидеть, есть ли у таких больших кольцевых молекул приложения для квантовых вычислений.

Внутренние электроны в ароматических углеводородах ведут себя иначе.

Дополнительная информация: Мишель Рикхаус и др.Глобальная ароматичность в наномасштабе, Nature Chemistry (2020). DOI: 10.1038 / s41557-019-0398-3

Ссылка : Рекорд самого большого размера ароматического кольца с 162 π-электронами (30 января 2020 г.) получено 24 октября 2021 г. с https: // физ.org / news / 2020-01-large-aromatic-size-broken-electrons.html

Этот документ защищен авторским правом. За исключением честных сделок с целью частного изучения или исследования, никакие часть может быть воспроизведена без письменного разрешения. Контент предоставляется только в информационных целях.

Гиперглоссарий MSDS: Ароматический

Определение

Ароматическая молекула или соединение — это молекула, которая обладает особой стабильностью и свойствами благодаря замкнутому циклу электронов.Не все молекулы с кольцевой (петлевой) структурой являются ароматическими. Общее научное определение можно найти ниже. Ароматические молекулы иногда называют просто ароматическими соединениями. Неароматические молекулы называются алифатическими.

Если молекула содержит ароматическую субъединицу, ее часто называют арильной группой.

Типичным ароматическим соединением является бензол, поэтому неспециалист может предпочесть думать об ароматическом соединении как о чем-то, что имеет кольцевую структуру, подобную структуре бензола, C ₆ H ₆.Здесь показаны 4 эквивалентных способа представления структурной формулы бензола, где C = атом углерода, H = атом водорода, а линия обозначает химическую связь:

Дополнительная информация

Вводное определение ароматического соединения в органической химии — это такое соединение, которое имеет плоское кольцо с 4n + 2 пи-электронами, где n — неотрицательное целое число (правило Хюккеля). Для тех, у кого ограниченный химический опыт, на приведенных выше рисунках бензола изображено шесть пи-электронов.Если вы посмотрите на первый или третий рисунок, каждая двойная линия (связь) между атомами углерода имеет по 2 пи-электрона. На этих рисунках 3 двойные связи и, следовательно, шесть пи-электронов. Системы с шестью пи-электронами в плоском кольце являются ароматическими согласно правилу Хюккеля, где n = 1, т.е. 4 (1) + 2 = 6.

Начинающие химики заметят, что в нашем текущем обсуждении упускается особенность ароматических молекул, называемая резонансом, которая объясняет их химические свойства. Для получения подробной информации об особых химических свойствах и химии ароматических молекул см. Ссылки для дальнейшего чтения ниже.

Термин «ароматический» использовался химиками для описания некоторых химических веществ со специфическим запахом задолго до того, как кто-либо понял, что такое атомы или как они могут быть связаны с образованием молекул. Многие ароматические молекулы, такие как бензол и показанные ниже, имеют характерный запах (ароматы), но не все ароматические молекулы имеют запах. Можете ли вы применить правило Хюккеля к каждому из них?

Для сравнения, вот некоторые молекулы с кольцевыми структурами, которые являются , а не ароматическими, потому что они не соответствуют правилу Хюккеля, которое требует, чтобы они имели 2 (n = 0), 6 (n = 1), 10 (n = 2) или 14 (n = 3) и т. Д.пи-электроны в кольце. В приведенных ниже примерах циклогексен на самом деле не является плоской молекулой (хотя это может выглядеть на рисунке), поэтому он не является ароматическим:

Ароматические молекулы, содержащие несколько конденсированных (соединенных) колец, называются полициклическими ароматическими соединениями или иногда просто «полициклическими» для краткости. Эти полициклические ароматические углеводороды, состоящие только из углерода и водорода, называются полициклическими ароматическими углеводородами или ПАУ. Кажется, что ПАУ не всегда подчиняются правилу Хюккеля, но отдельные кольца или группы колец в молекуле могут это делать и проявлять реактивность, соответствующую ароматичности.

Многие ПАУ являются чрезвычайно сильнодействующими канцерогенами или мутагенами. Например, молекула, показанная справа, бензо [ a ] пирен является чрезвычайно мощным канцерогеном, обычно обнаруживаемым в каменноугольной смоле и саже, включая табачный дым и выхлопные газы дизельного топлива (оба из которых перечислены IARC как «канцерогенные для человека»). ). Хотя отдельные ПАУ являются лишь одним из компонентов этих смесей, следует учитывать, что курение составляет от 80 до 90% всех смертей от рака легких, при этом выхлопные газы дизельного двигателя являются причиной около 6%, а пассивное курение — около 5%.Облучение радоном является причиной около 10% смертей от рака легких, а профессиональное воздействие других канцерогенов составляет от 9 до 15%. Их общее количество превышает 100%, поскольку во многих случаях может быть назначено многократное облучение (например, курильщик в доме с высокой концентрацией радона). ПАУ могут также вызывать другие виды рака при контакте с кожей и проглатывании и могут оказывать репродуктивное, а также, возможно, тератогенное действие.

Соответствие паспорту безопасности (SDS)

Соединение с запахом не обязательно является ароматическим.Точно так же не все ароматические молекулы имеют запах. Когда термин ароматический используется в SDS, он относится к химическому определению ароматичности, а не к запаху или запаху соединения.

Обращайтесь со всеми ароматическими соединениями уважительно, поскольку многие из них представляют серьезную физическую опасность и опасность для здоровья, например, канцерогенность и воспламеняемость. Используйте надлежащие средства индивидуальной защиты (СИЗ) и минимизируйте воздействие ароматических соединений с помощью надлежащих технических и административных мер контроля.

Дополнительная литература

См. Также : алифатические, углеводородные, органические.

Дополнительные определения от Google и OneLook.

Последнее обновление записи: суббота, 1 февраля 2020 г. Несанкционированное копирование или размещение на других веб-сайтах категорически запрещено. Присылайте нам предложения, комментарии и пожелания относительно новых участников (при необходимости, укажите URL-адрес) по электронной почте.

Заявление об ограничении ответственности : Информация, содержащаяся в данном документе, считается правдивой и точной, однако ILPI не дает никаких гарантий относительно правдивости каких-либо утверждений. Читатель использует любую информацию на этой странице на свой страх и риск. ILPI настоятельно рекомендует читателям проконсультироваться с соответствующими местными, государственными и федеральными агентствами по вопросам, обсуждаемым здесь.

границ | Ароматические кольца, обычно используемые в медицинской химии: сравнение силовых полей и взаимодействие с водой для создания новых химических объектов

1.Введение

Разработка лекарственного препарата — это многоступенчатый процесс, обычно начинающийся с идентификации активных соединений. Сложная задача оптимизации этих соединений в потенциальных и, наконец, в лекарствах обычно решается с помощью методов компьютерного дизайна лекарств (CADD) (Anderson, 2003; Sliwoski et al., 2013; Bajorath, 2015). В связи с растущим объемом информации о структуре белка в последние годы, разработка лекарств на основе структуры (SBDD) стала важным инструментом для открытия хит-парадов (Anderson, 2003; Lounnas et al., 2013; Lionta et al., 2014). Когда структурная информация рецептора отсутствует, молекулярные отпечатки одобренных лекарств также используются для поиска новых лигандов в процессе, также известном как дизайн лекарств на основе лигандов (LBDD) (Lee et al., 2011). Тем не менее, все еще существуют значительные проблемы, связанные с предсказанием активности и сродства лиганда с помощью вычислительных методов (Paul et al., 2010; Csermely et al., 2012).

В целом оптимизация соединений свинца основана на качественных или количественных отношениях структура-активность (SAR или QSAR, соответственно) (Shahlaei, 2013).Эти отношения обычно основаны на молекулярных дескрипторах для прогнозирования фармакодинамики и фармакокинетики лиганда, таких как log P для доступа к липофильности, log S для доступа к растворимости или p K a для доступа к ионному состоянию соединения вместе с другими топологические, геометрические и физико-химические дескрипторы (Данишуддин, Хан, 2016). Хотя некоторые корреляции обладают разумной предсказательной силой, многие дескрипторы не имеют биологического значения и могут ввести в заблуждение процесс оптимизации.Как подчеркнуто Hopkins et al. (2014), высокопроизводительные методы скрининга были связаны с увеличением количества обращений с завышенными физико-химическими свойствами в процессе оптимизации (Keserü and Makara, 2009). Кроме того, недавние обзоры показали увеличение молярной массы в недавних усилиях в области медицинской химии (Leeson and Springthorpe, 2007), и многие авторы коррелируют эту стратегию с вероятностью плохих результатов таких соединений (Gleeson, 2008; Waring, 2009, 2010; Gleeson et al., 2011).

Многие химические соединения регулярно используются в медицинской химии для создания химического разнообразия (Bemis and Murcko, 1996; Welsch et al., 2010; Taylor et al., 2014), практика, известная как дизайн лекарств на основе фрагментов (FBDD), и ее использование для моделирования фармакофоров и предотвращения высокой токсичности появилось давно (Gao et al., 2010). В частности, ароматические кольца широко используются в лекарствах благодаря хорошо известным способам их синтеза и модификации (Aldeghi et al., 2014). Например, по крайней мере, одно ароматическое кольцо можно найти в 99% базы данных, содержащей более 3500, оцененных отделом медицинской химии Pfizer, AstraZeneca (AZ) и GlaxoSmithKlin (GSK) (Roughley and Jordan, 2011).Тем не менее, мало что известно об их химических свойствах в биологическом растворе, таких как доступность водородных связей, время жизни водородных связей, доступность растворителя и конформационный ансамбль. В этом смысле моделирование молекулярной динамики (МД) может предоставить полезную информацию с атомистическим разрешением и получить доступ к вышеупомянутым характеристикам химических групп в воде, предоставляя фундаментальные данные для управления подходами в медицинской химии.

Тем не менее, динамические свойства химических составляющих в биологическом растворе обычно не учитываются при разработке лекарств и очень труднодоступны (Ferenczy and Keseru, 2010; Reynolds and Holloway, 2011; Hopkins et al., 2014). Несмотря на то, что МД-моделирование использовалось в медицинской химии для создания различных конформеров рецепторов и проверки положений связывания, предсказываемых стыковкой (Zhao and Caflisch, 2015; Ganesan et al., 2017), моделирование свободного лиганда в растворе редко используется для доступа к конформационный ансамбль и энергии, связанные с сольватацией из-за проблемы решения конформационной гибкости и внутренних энергий (Butler et al., 2009; Blundell et al., 2016). При сольватировании энтальпийные и энтропийные затраты на разрыв Н-связи или разрушение всей сольватной оболочки лиганда могут быть определяющим шагом для обеспечения надлежащей энергии связывания (Biela et al., 2012; Blundell et al., 2013; Mondal et al., 2014). Тем не менее, свободная энергия связывания часто предсказывается посредством геометрических или алхимических преобразований (Zwanzig, 1954; Aqvist et al., 1994; Woo and Roux, 2005; Gumbart et al., 2013), наряду с последними достижениями в метадинамике воронки (Limongelli и др., 2013). Совсем недавно термодинамические свойства лигандов были экспериментально исследованы с целью повышения связывания и эффективности (Freire, 2009; Ferenczy and Keseru, 2010; Reynolds and Holloway, 2011).Характеристики лиганда, такие как время жизни водородных связей, влияние близости на доступность и прочность водородных связей, доступная площадь поверхности и структура воды вокруг сайтов связывания, могут предоставить важную информацию для создания новых молекулярных образований (Blundell et al., 2016).

Для создания лекарств использовались различные силовые поля, такие как MMF94 (Halgren, 1996), OPLS-AA (Jorgensen et al., 1996) и GAFF (Wang et al., 2004). В то время как эти силовые поля параметризовали свои электростатические составляющие с использованием расчетов ab initio , силовые поля GROMOS (полученные из пакета Groningen Molecular Simulation) использовали свободную энергию сольватации в качестве мишени (Daura et al., 1998; Oostenbrink et al., 2004), чтобы эмпирически определить частичные заряды атомов. Таким образом, в этой работе мы выбрали силовое поле GROMOS для моделирования динамического поведения 103 ароматических колец (включая калибровочное подмножество из 42 молекул), наиболее часто используемых при разработке лекарств, и их взаимодействия с растворителем, чтобы получить доступ к термодинамическим свойствам в растворе. . Эти взаимодействия, в свою очередь, служат ориентиром для будущих исследований рационального дизайна лекарств, поскольку подробно описывают, как несколько функциональных групп взаимодействуют с их окружением.

2. Методы

2.1. Выбор колец

Для этого исследования была выбрана серия из 103 ароматических колец, обычно используемых при разработке лекарственных препаратов (Broughton and Watson, 2004; Jordan, Roughley, 2009; Welsch et al., 2010; Taylor et al., 2014, 2017). Среди них калибровочный набор из 42 молекул (таблица 1), для которых известны физико-химические свойства, был выбран из эталонного теста, разработанного Caleman et al. (2012). Вкратце, обе работы Taylor et al. (2014, 2017) использовали подробный поиск частот субструктур из Orange Book FDA и перекрестные ссылки с ChEMBL, DrugBank, Nature, Drug Reviews, веб-сайтом FDA и Годовыми отчетами по медицинской химии; в работе Broughton and Watson (2004) использовался поиск частот субструктур в базе данных MDL Drug Data Report с использованием ключевого слова «Phase II»; и работа Welsch et al.(2010) во всей литературе выявили привилегированные строительные леса из работ, посвященных натуральным продуктам.

Таблица 1 . Зарядные группы (цветные) и ароматические кольца, использованные в качестве калибровочного набора в данной работе.

2.2. Топология построения

Структуры для этих ароматических колец были построены с использованием Avogadro (Hanwell et al., 2012). Молекулярно-механические (ММ) топологические параметры, такие как связи, углы и параметры Леннарда-Джонса, были взяты из GROMOS53A6 (Oostenbrink et al., 2004). Из-за хорошо известной хорошей производительности методов MP2 для небольших ароматических колец (Li et al., 2015; Matczak and Wojtulewski, 2015), парциальные заряды атомов были основаны на квантово-механических (QM) расчетах с использованием теории MP2 (Møller and Plesset, 1934), базисный набор 6-31G * (Petersson et al., 1988) и неявный растворитель Polarizable Continuum Model (PCM) (Mennucci and Tomasi, 1997) с последующей подгонкой RESP (Bayly et al., 1993). Полученные таким образом частичные заряды были скорректированы в ММ для воспроизведения дипольного момента КМ кольца.Угол θ, образованный между векторами дипольного момента модели QM и MM, контролировался с помощью внутреннего сценария, чтобы убедиться, что угол имеет наименьшее возможное значение, гарантирующее сохранение направления дипольного момента QM. Для нашего калибровочного набора модуль частичных зарядов ММ был настроен для лучшего воспроизведения физико-химических свойств органических жидкостей. Следуя философии присвоения зарядовых групп, группы были ограничены, как максимум, атомами в орто-положении на каждом кольце.В более сложных схемах замещения для правильного описания химической группы требовалось наложение двух зарядовых групп. В таких случаях кулоновские члены перекрывающихся атомов были скорректированы для правильного описания направления полного дипольного момента кольца. Для молекул, содержащих линейные ограничения (бензонитрил), было добавлено виртуальных сайтов , чтобы сохранить общий момент инерции и массу, тем самым сохранив линейность этих групп (Feenstra et al., 1999).

2.3. Новые крутильные потенциалы

Квантово-механический торсионный профиль каждого двугранного угла был рассчитан с использованием гауссиана (Frisch et al., 2016) (RRID: SCR_014897). Молекулярные структуры были построены с использованием Авогадро (Hanwell et al., 2012), а их геометрия была оптимизирована с использованием метода Хартри-Фока (Fock, 1930; Hartree and Hartree, 1935) и базисного набора 3-21G * (Dobbs and Hehre, 1986). Впоследствии программа Scan использовалась для расчета общей энергии конформации молекулы для каждой двугранной ориентации, принимая критерий точной конвергенции , с геометрической оптимизацией, MP2 / 6-31G * и шагом 30 °.Чтобы рассчитать торсионный профиль для модели молекулярной механики, двугранные ориентации сохранялись фиксированными во время минимизации с использованием сдерживающих сил для тех же углов, рассчитанных с помощью квантовых расчетов. Оба профиля были отправлены на сервер Rotational Profiler (Rusu et al., 2014) для получения соответствующих наборов параметров классической механики, которые обеспечили лучшее соответствие полученному QM профилю кручения.

2.4. Общие настройки моделирования

Все моделирование проводилось с использованием GROMACS 5.0.7 (Abraham et al., 2015) (RRID: SCR_014565). Чтобы создать параметры, совместимые с семейством GROMOS, мы следовали предыдущим литературным данным (Daura et al., 1998; Schuler et al., 2001; Oostenbrink et al., 2004) настройки: двухдиапазонная схема использовалась с короткими и дальние расстояния отсечки 0,8 и 1,4 нм соответственно. Кроме того, метод реакционного поля применялся для коррекции эффектов электростатических взаимодействий за пределами дальнего предельного расстояния (Barker and Watts, 1973; Tironi et al., 1995), используя диэлектрическую проницаемость как ε _RF для моделирования органических жидкостей и ε _RF = 62 для моделирования в воде (Heinz et al., 2001; Oostenbrink et al., 2004). Алгоритм LINCS (Hess et al., 1997; Hess, 2008) использовался для ограничения всех ковалентных связей с использованием кубической интерполяции, сетки Фурье 0,12 нм и временного шага 2 фс. Конфигурации сохранялись каждые 2 пс для анализа.

2.4.1. Моделирование органических жидкостей

Чтобы построить органические жидкие системы, были созданы кубические коробки размером 2 × 2 × 2 нм, каждый с одной органической молекулой.В общей сложности 125 таких ящиков были уложены друг на друга, образуя уникальный ящик с традиционной обработкой периодических граничных условий 10 × 10 × 10 нм, который моделировался под высоким давлением (100 бар) для индуцирования жидкой фазы. Затем системы были смоделированы и уравновешены при давлении 1 бар. После этого ящики располагались в шахматном порядке для получения систем с 1000 молекулами в жидкой фазе и моделировались при давлении 1 бар до тех пор, пока общий дрейф энергии не приблизился к значениям ниже 0,5 Дж / (моль × нс × градусы свободы). Такой критерий необходим для обеспечения точного расчета флуктуирующих свойств (Caleman et al., 2012). Все моделирование проводилось с помощью алгоритма связи давления и температуры Берендсена из-за их эффективности в молекулярной релаксации (Berendsen et al., 1984) с использованием τ _T = 0,2 пс и τ _P = 0,5 пс. Когда они были доступны, экспериментальные значения изотермической сжимаемости и диэлектрической проницаемости использовались в качестве дополнительного параметра для моделирования жидкости. В противном случае использовалась сжимаемость наиболее химически подобной молекулы. Экспериментальные диэлектрические постоянные каждой жидкости также использовались в качестве параметров при моделировании (Остенбринк и др., 2004).

Для расчета плотности жидкостей (ρ) моделирование при постоянном давлении проводилось в течение 10 нс, а ρ вычислялось с использованием средних значений по 5 блокам. Энтальпия испарения (Δ H _vap) была рассчитана путем усреднения блока за те же 10 нс моделирования жидкости, чтобы получить E _pot ( l ) и еще 100 нс моделирования газовой фазы с использованием интегратор стохастической динамики (SD) (Van Gunsteren and Berendsen, 1988) с одной молекулой в вакууме, чтобы получить E _pot ( g ) в виде уравнения:

ΔHvap = (Epot (g) + kBT) -Epot (l) (1)

С целью вычисления диэлектрической проницаемости (ε) моделирование жидкостных ящиков, из которых было получено ρ, было расширено до 60 нс.Расчеты сходимости ε были выполнены с использованием скользящих средних, а ε оценивалась только после сходимости. Для расчета коэффициентов теплового расширения (α _P) и классической изобарической теплоемкости ( C _{P _cla}) были выполнены три моделирования постоянного давления в течение 5 нс каждое с температурами T, Т + 10К и Т-10К для каждой жидкости. Расчеты α _P и C _{P _cla} были выполнены с использованием метода конечных разностей (Kunz and van Gunsteren, 2009):

αP≈1V (∂V∂T) P≈-ln 〈ρ〉 T2-ln 〈ρ〉 T1T2-T1 (2)

и:

CP≈ (∂U∂T) P≈ 〈U〉 T2- 〈U〉 T1T2-T1 (3)

Для расчета изотермической сжимаемости (κ _T) было выполнено три моделирования постоянного объема в течение 5 нс каждое при давлениях 1,0.9 и 1,1 бар. Расчеты κ _T также были выполнены с использованием метода конечных разностей:

κT≈1V (∂V∂P) T≈-ln ρ2-ln ρ1 〈P〉 ρ2- 〈P〉 ρ1 (4)

2.4.2. Сольватационное моделирование свободной энергии

Моделирование в воде было выполнено для оценки свободной энергии сольватации (Δ G _hyd) 30 молекул при давлении 1 бар и 298 К. Каждое ароматическое кольцо (растворенное вещество) было центрировано в кубической коробке с соответствующими размерами для воспроизведения плотность водных моделей SPC (0.997 г / см ³). В расчетах свободной энергии с использованием метода термодинамического интегрирования (TI) параметр связи λ используется для возмущения взаимодействий растворенного вещества и растворителя.

ΔGsim = ∫01 〈∂H∂λ〉 λdλ (5)

, в котором H — гальмильтониан, λ = 0 относится к состоянию, в котором растворенное вещество полностью взаимодействует с растворителем, а λ = 1 относится к состоянию, в котором взаимодействия растворенное вещество-растворитель не существуют. В нашей установке сначала были разделены кулоновские взаимодействия, а затем — взаимодействия Леннарда-Джонса, с использованием потенциала мягкого ядра, чтобы избежать проблем, связанных с сильными взаимодействиями Леннарда-Джонса (Beutler et al., 1994). В соответствии с рекомендациями Shirts and Pande (2005) мощность мягкого сердечника была установлена на 1, а α _LJ — на 0,5. Оба взаимодействия были разделены с использованием значений λ: 0, 0,02, 0,04, 0,07, 0,1, 0,15, 0,2,…, 0,8, 0,85, 0,9, 0,93, 0,96, 0,98, 1, всего 50 симуляций λ.

Наш протокол моделирования состоял из начальной минимизации наискорейшего спуска с последующей минимизацией L-BFGS до достижения максимальной силы 10 кДж / (моль ^-1 нм ^-1). После этого были назначены начальные скорости, и системы были уравновешены в течение 100 пс с использованием ансамбля NVT на каждом λ.Системы были подвергнуты еще 100 пс уравновешивания на ансамбле NPT с использованием алгоритма сопряжения давления Парринелло-Рахмана (Парринелло и Рахман, 1981), постоянной времени τ _t = 5 пс для связи и сжимаемости 4,5. × 10 ⁵ бар ⁻¹. Наконец, производственное моделирование было выполнено с использованием интегратора Ланжевена (Van Gunsteren and Berendsen, 1988) для выборки 〈∂ H / ∂λ〉 _λ до сходимости. Таким образом, время моделирования варьировалось от 1 до 5 нс.Кроме того, последний кадр производственной фазы каждого λ использовался в качестве входных данных для следующего последующего λ.

2.4.3. Моделирование колец в воде

После обширного сравнения смоделированных и экспериментальных физико-химических свойств нашего калибровочного набора и последующей проверки та же стратегия топологического построения была применена к другому 61 кольцу, обычно используемому при разработке лекарств (Таблица 2), для которых экспериментальные свойства недоступны, всего 103 ароматические кольца в этом исследовании.Следовательно, чтобы оценить химические свойства и взаимодействие ароматических колец с их окружением, в воде был смоделирован общий набор из 103 ароматических веществ, включая все 42 молекулы, присутствующие в калибровочном наборе (Таблица 1). Каждое растворенное вещество помещали в кубический ящик на расстоянии 1,0 нм до его краев. Затем ящики были заполнены водной моделью SPC и минимизированы достаточно долго, чтобы исключить любые возможные столкновения, до схождения при максимальной силе 0,1 кДж / моль × нм. После этого система была уравновешена в ансамбле NVT на 298.15 К с использованием алгоритма Нозе-Гувера (Nosé, 1984) для температурной связи. Производственные циклы продолжительностью 250 нс были выполнены с привязкой к температуре и давлению, обработанной алгоритмами V-rescale (Bussi et al., 2007) и Parrinelo-Rahman (Parrinello and Rahman, 1981), с использованием τ _T = 0,1 пс и τ _P = 2,0 пс. Инструменты GROMACS hbond, rdf и sorient были использованы для расчета свойств, связанных с водородными связями, и структуры сольватации вокруг гетероатома с использованием подхода блочного усреднения по 5 блокам по 50 нс.

Таблица 2 . Набор данных ароматических колец, оцененных в этой работе. Гетероатомы выделены цветом.

3. Результаты

3.1. Новые торсионные профили

Чтобы точно описать крутильные углы выбранных ароматических колец, всего 15 новых двугранных потенциалов были получены путем подгонки профилей MM к соответствующим рассчитанным QM (таблица S1). Подгонка проводилась с использованием сервера Rotational Profiler (Rusu et al., 2014). Для всех случаев использование новых параметров дает практически идентичные значения минимальной и барьерной амплитуды по сравнению с рассчитанными QM (рис. 1). Также оценивалось двугранное распределение во время моделирования.

Рисунок 1 . Оценка крутильных параметров и двугранного распределения. Торсионные профили QM и скорректированные MM показаны черным и зеленым цветом соответственно. Красным цветом показано двугранное распределение во время моделирования.

3.2. Физико-химические свойства

Чтобы проверить нашу стратегию построения топологии, ящики с органическими жидкостями были смоделированы для получения физико-химических свойств каждого соединения.Контрольные экспериментальные значения (таблица S2) использовались для расчета абсолютной погрешности каждого свойства и для корректировки кулоновских условий с целью смягчения отклонений. Мы вычислили угол θ между дипольными моментами QM и MM, и окончательная версия нашего калибровочного набора (Таблица 1) дала средний угол θ 2,5 ° ± 6,1 °, предполагая, что наши модели MM сохраняют направление дипольного момента QM, сохранение электростатического потенциала каждой молекулы.

Следуя философии GROMOS (Oostenbrink et al., 2004; Horta et al., 2016), плотность (ρ), энтальпия испарения (Δ H _vap) и свободная энергия сольватации (Δ G _hyd) были использованы в качестве целевых значений для параметризации, в то время как изотермическая в качестве эталонов для Производительность GROMOS и сравнение с результатами, полученными в Caleman et al.(2012) и Horta et al. (2016) (таблица 3). Линейная регрессия между экспериментальными и смоделированными значениями была рассчитана для того, чтобы получить доступ к предсказательной способности используемой стратегии (рис. 2). Приведенные далее уравнения были рассчитаны без выбросов (значения выше 2 стандартных отклонений).

Таблица 3 . Среднее отклонение между экспериментальными и смоделированными физико-химическими свойствами ароматических колец, оцененных в нашем калибровочном наборе. Смоделированные значения GAFF и OPLS-AA были получены от Caleman et al.(2012) и значения 2016H66 из Horta et al. (2016). Плотность (ρ) в г / см ³, энтальпия испарения (Δ H _пар) в кДж / моль, коэффициент теплового расширения (α _P) в 10 ⁻³ / K , изотермическая сжимаемость (κ _T) в 1 / ГПа, диэлектрическая проницаемость (ε), классическая изобарная теплоемкость ( Cp _cla) в Дж / моль × K и свободная энергия сольватации ( Δ G _hyd) в кДж / моль.

Рисунок 2 . Корреляция экспериментальных и расчетных физико-химических свойств органических жидкостей для 42 ароматических соединений на калибровочном наборе. Стандартные отклонения показаны в виде столбцов, линейные регрессии показаны зеленым цветом, а пустые точки представляют выбросы.

Что касается целевых свойств, наш калибровочный набор дал уравнения y = 0,9118 x + 0,1001 для плотности, y = 1,0699 x — 1.6491 для энтальпии испарения и y = 0,8676 x + 0,8929 для свободной энергии сольватации с коэффициентами корреляции R = 0,92, R = 0,96 и R = 0,89 соответственно. Что касается среднего отклонения (AVED), наш калибровочный набор завышает ρ в 0,008 г / см ³, Δ H _vap в 1,51 кДж / моль и занижает Δ G _Hyd в 3,35 кДж / моль. Без выбросов AVED для Δ G _hyd улучшается до 2.83 кДж / моль.

Нецелевые свойства были рассчитаны для оценки их поведения в нашем моделировании. Линейные регрессии дали уравнения y = 0,93825 x + 0,1406 для α _P (R = 0,82), y = +0, x — 0,0140 для κ _{T R} (9039 = 9039 0,70), y = 0,2581 x + 1,8961 для ε ( R = 0,65) и y = 0,8989 x + 100,5 для Cp _cla ( R = 0.77). В терминах AVED α _P завышено на 0,14 10 ⁻³ / K, а κ _T завышено на 0,0465 1 / ГПа. Как и ожидалось (Caleman et al., 2012; Horta et al., 2016), ε плохо описывается из-за отсутствия поляризационных эффектов, что приводит к занижению значения -4,52 диэлектрической проницаемости. С другой стороны, значение Cp _cla было завышено на 88,2 Дж / моль × K, что согласуется с последними литературными работами (Caleman et al., 2012; Horta et al., 2016). Отдельные AVED и абсолютные ошибки можно найти в таблицах S4, S5 в дополнительных материалах, а также экспериментальные свойства в таблице S3.

3.3. Взаимодействия в воде

Чтобы количественно оценить поведение гетероароматических колец в воде и их взаимодействия с водным окружением, некоторые свойства были рассчитаны в течение 250 нс моделирования. На основе этих расчетов мы смогли оценить среднюю водородную связь ( Aver _HB) каждого гетероатома, а также время его пребывания (τ _HB), время жизни (время жизни _{HB ).}), свободная энергия разрыва Н-связи (Δ G _HB) и процент времени моделирования, в котором данный гетероатом участвовал, по крайней мере, в одной Н-связи ( процентов ).Мы также смогли получить оптимальное расстояние связывания между гетератомом и водой ( OBD _HB) вместе с координационным числом ( CN _HB) на OBD _HB и средняя ориентация молекул воды, окружающих гетероатом. Эти данные собраны в таблицах 4, 5.

Таблица 4 . Свойства гетероароматических колец в воде. Среднее время пребывания водородной связи ( Aver _HB), время пребывания водородной связи (τ _HB) составляет пс, срок службы водородной связи (срок службы _HB) в 1 / пс, свободная энергия разрыва Н-связи (Δ G _HB) в кДж / моль, процент моделирования, по крайней мере, с одной образованной Н-связью ( Percent .), координационное число воды ( CN ), оптимальное расстояние связывания с водой ( OBD _HB) в нм и общая ориентация воды вокруг гетероатома ( Orientation ).

Таблица 5 . Свойства гетероароматических колец в воде. Среднее время пребывания водородной связи ( Aver _HB), время пребывания водородной связи (τ _HB) составляет пс, срок службы водородной связи (срок службы _HB) в 1 / пс, свободная энергия разрыва Н-связи (Δ G _HB) в кДж / моль, процент моделирования, по крайней мере, с одной образованной Н-связью ( Percent .), координационное число воды ( CN ), оптимальное расстояние связывания с водой ( OBD _HB) в нм и общая ориентация воды вокруг гетероатома ( Orientation ).

4. Обсуждение

4.1. Стратегия построения топологии

Точное описание химического разнообразия органических соединений, в основном в контексте лекарств и медицинской химии, является сложной задачей молекулярной механики, поскольку оно должно описываться как можно шире с помощью фрагментов силового поля.Однако наиболее распространенные наборы параметров MM, используемые при моделировании биомолекул, обычно сосредоточены на мономерных составляющих биополимеров и липидов, в то время как параметры для синтетических соединений, а также других распространенных неполимерных биологических молекул (например, натуральных продуктов) должны быть включены из конкретных расчетов или внешних наборов параметров.

В этом смысле правильное описание торсионных терминов будет напрямую влиять на динамическое поведение этих небольших молекул, даже с учетом того, что при оценке комплексов лиганд-рецептор влияние этих терминов может быть смягчено из-за ограничения движения лиганда внутри связывания. карман.Тем не менее, приспособление гибких производных от стыковки поз, тонкая настройка индуцированной подгонки и характеристика конформационной индукции лигандов по сравнению с отбором (с потенциальными выводами об энтропийных затратах связывания) требуют потенциалов диэдра, специально приспособленных к органическим соединениям. Следовательно, новые параметры были сгенерированы в этой работе исключительно для 15 диэдров в ароматических кольцах в нашем калибровочном наборе (рис. 1). В целом, наши результаты показали, что наши параметры MM дали хорошее описание профиля кручения QM, за исключением [16] тиофенола, [42] феноксибензола, [24] фенилметанола и [18] трифторметилбензола.Для этих молекул профиль распределения был почти равномерным, скорее всего, из-за низкого энергетического барьера (ниже 2,5 кДж / моль), что указывает на то, что переходные состояния обычно достигаются во время нашего моделирования в модели воды SPC. Моделирование этих конкретных молекул в вакууме показало небольшое влияние сольватации воды в двугранном профиле (данные не показаны).

С другой стороны, выбор набора атомных зарядов для лигандов может существенно повлиять на термодинамические свойства связывания, такие как свободная энергия комплексообразования и десольватация.Поэтому в этой работе мы использовали стратегию, основанную на дипольном моменте, для описания кулоновского вклада с использованием физико-химических свойств органических жидкостей в качестве мишени. Сила прогнозирования нашей стратегии сравнивалась с недавними сравнениями ароматических соединений в жидкой фазе (Caleman et al., 2012; Horta et al., 2016) и суммирована в таблице 3. В целом, наш калибровочный набор давал аналогичные или более низкие средние отклонения. чем тесты, выполненные с наборами OPLS-AA, GAFF и 2016H66 для всех физико-химических свойств, оцениваемых в данной работе.Основное различие заключалось в Cp _cla, для которого GAFF и OPLS-AA завышают наши параметры почти на 40 Дж / моль × K. Тем не менее, все четыре набора параметров завышают значение Cp _cla. Кроме того, силовое поле GROMOS53A5 было разработано для воспроизведения физико-химических свойств, а затем приспособлено для воспроизведения свободной энергии сольватации и гидратации (GROMOS53A6) (Oostenbrink et al., 2004). Среднее отклонение плотности, энтальпии испарения и свободной энергии сольватации GROMOS53A5 составляло 0.0389 г / см ³, -0,4 и 3,8 кДж / моль соответственно. Эти значения очень похожи на наши результаты, как показано в таблице 3, что подтверждает качество наших параметров.

Важно отметить, что использованный набор тестов был построен с использованием тех же параметров Леннарда-Джонса, которые используются в бензольном кольце фенилаланина в GROMOS53A6. В то время как GROMOS53A6 производит Δ G _hyd = 0,0 кДж / моль для бензола (боковая цепь фенилаланина), наши параметры бензола дают Δ G _hyd = -3.4 кДж / моль, что намного ближе к экспериментальным данным (Δ G _hyd = -3,6 кДж / моль). Тем не менее, значение AVED показывает занижение свободной энергии гидратации в нашем наборе параметров. Возможная причина заключается в том, что химические функции, такие как нитро, фтор, хлор и альдегидные карбонилы, обычно не встречаются в биомолекулах, и, следовательно, параметры LJ, используемые в GROMOS53A6, не могут быть должным образом экстраполированы на синтетические соединения. Кроме того, мы проверили параметры LJ кислорода эфира, описанные в Horta et al.(2011) в нашем моделировании чистой жидкости [2] фурана и [23] метоксибензола, что привело к примерно одинаковому поведению их соответствующих физико-химических свойств (данные не показаны).

4.2. Свойства в растворе: влияние ближайших замен в водородных связях

Чтобы получить доступ к количественной информации о том, как ароматические кольца взаимодействуют с их окружением, мы выполнили моделирование молекулярной динамики для 103 ароматических колец, наиболее часто используемых при разработке лекарств, включая наш калибровочный набор из 42 молекул.Эта информация собрана в таблицах 4, 5. Моделирование проводилось в течение 250 нс для правильной выборки множественных событий разрывов водородных связей и перегруппировок сольватной оболочки.

Наши результаты показывают неочевидную информацию о доступности и прочности водородной связи, как в случае ряда [5] пиридин / [6] пиримидин / [56] пиразин / [70] пиридазин / [71] триазин (рис. 3). ). В то время как замена пиридина на пиримидиновое кольцо может привести к очевидному увеличению акцептора Н-связи, атомы азота пиримидина имеют Δ G _HB почти на 1 кДж / моль ниже, чем пиридин.Более того, процентов времени с хотя бы одной образованной Н-связью между водой и азотом пиридина выше, чем в пиримидине. При сравнении пиридина с пиразином (добавление еще одного N в параграф ), водородные связи очень похожи, как и второй и третий сольватные слои. Кроме того, приемная способность в пиримидиновом кольце очень похожа на триазин, где все три атома азота расположены в мета . Интересно, что значения для пиридина очень похожи на значения, рассчитанные для пиридазина, с небольшим увеличением OBD _HB и более компактным вторым слоем сольватации, как показано на рисунке 3A.Эти результаты предполагают, что другой акцептор азота в мета снижает акцепторную способность азота, в то время как другой акцептор азота в орто имеет слабое влияние на емкость водородных связей, но значительно влияет на структуры сольватационных слоев. В этом смысле эти особенности могут влиять на связывание внутри рецепторов. Пиридазин, например, имеет больше OBD _HB, чем пиридин, что позволяет предположить, что эти молекулы могут занимать карман связывания по-другому, влияя на энтропийную стоимость связывания.

Рисунок 3. (A) Метильные замещения: 2-Me (зеленый), 3-Me (желтый), (B) Ближайшее замещение N: N _орто (зеленый), N _мета (желтый) , 4-Me (фиолетовый) и 2,4,6-Me (розовый). N _пункт (фиолетовый). Сольватационные свойства ароматических колец в семействе пиридинов. На функции радиального распределения (RDF) и прочность водородных связей N ¹ (синий) влияют замены в ortho, meta и para .

Другие случаи были столь же неожиданными, как [39] хинолин / [40] изохинолин.Основное различие между ними — расположение акцепторного азота (ближе к C ⁸ в конденсированном кольце хинолина). Как ни странно, Aver _HB изохинолина немного ниже, чем для хинолина, такого как τ _HB, а Δ G _HB почти на 1,25 кДж / моль. Те же свойства для пиридинового кольца несколько находятся между этими значениями хинолина и изохинолина. Кроме того, Δ G _HB для [51] хиназолинового и [72] хиноксалинового колец почти на 3 кДж / моль ниже, чем хинолин и изохинолин.В этом смысле хиназолин и хиноксалин были бы лучшими кандидатами для создания лекарств на основе фрагментов из-за более низкой энергетической стоимости десольватации при сохранении емкости водородных связей внутри рецептора. Другой случай с точки зрения акцептора ароматической водородной связи азота — [37] 2,4,6-триметилпиридин (рис. 3B). Присутствие метильных групп в обоих положениях орто резко снижает доступность Н-связей, как показано на Фигуре 3, и уменьшает время пребывания принятой Н-связи.Но присутствие только одной метильной группы в орто , по-видимому, имеет умеренный эффект, слегка благоприятствуя наличию Н-связи в азоте [19] 2-метилпиридина. Более того, второй и третий сольватационные слои 2- и 2,4,6-триметилпиридина демонтируются, в то время как такое поведение не наблюдается для [20] 3- и [21] 4-метилпиридина.

Другие неочевидные события могут наблюдаться в отношении донорства Н-связи в гидроксильных группах. В случае [12] фенола энергия, необходимая для разрыва донорной Н-связи (~ 10 кДж / моль), почти вдвое больше, чем для разрыва принятой (~ 5.70 кДж / моль), что согласуется с данными QM, представленными Parthasarath et al. (2005) на уровне HF, MP2 и DFT. И хотя фенол и [24] фенилметанол могут казаться взаимозаменяемыми во время процесса оптимизации ведущего, Δ G _HB принятых и отданных Н-связей в гидроксильной группе почти на 1 кДж / моль выше для фенилметанола. При разработке термодинамики связывания при разработке лекарств эти затраты энергии на десольватацию могут играть решающую роль. Как и ожидалось, бензолтиол оказался плохим акцептором водородных связей в нашем моделировании, но разумным донатором водородных связей.Что касается эффектов близости, метилирование в ortho , по-видимому, мало влияет на гидроксильные группы, поскольку свойства, оцененные для ряда [12] фенол / [25] 2-метилфенол / [26] 3-метилфенол / [27] 4 -метилфенол имеют очень похожее поведение.

Хорошо известно, что галогены широко используются для создания лекарств, и роль галогеновых связей (X-связей) и роль H-связей была тщательно исследована (Rendine et al., 2011; Ford and Ho, 2016; Lin и Mackerell, 2017). В общем, прочность водородной связи уменьшается с увеличением радиуса галогена (F> Cl> Br> I), в то время как прочность галогенной связи увеличивается (Rendine et al., 2011). В этой работе мы исследовали, как фтор и хлор ведут себя как акцепторы водородной связи в воде. В случае [7] фторбензола Δ G _HB = 1,54 ± 0,24 соответствует слабой Н-связи (Domagała et al., 2017). Другие фторированные кольца в серии (1,2-, 1,3-, 1,2,3,4- и 1,2,3,5-тетрафторбензол [8-11]) имеют аналогичные значения, варьирующиеся от 1,5 до 2,2 кДж / моль. Что касается ряда хлорированных колец (хлорбензол, 1,2-, 1,3-, 1,2,3,4- и 1,2,3,5-тетрахлорбензол [94–98]), Δ G _HB варьировался от 1.От 80 до 3,24 кДж / моль, что противоречит ожидаемому поведению. Х-связывание часто плохо описывается в ММ, поскольку оно рассматривает атомы как сферу с изоэлектрической поверхностью и, таким образом, не описывает необходимый положительный потенциал, необходимый для такого взаимодействия. Фактически, мы визуально оценили, что воды, окружающие фтор и хлор, имеют атомы водорода, ориентированные на галогены, подтверждая наши измерения Н-связей, а не Х-связей.

Что касается атомов кислорода в ароматическом кольце, Aver _HB обычно ниже, чем ожидалось.Хорошо известно, что атомы кислорода в гетероциклах действуют как акцепторы водородных связей (Kaur, Khanna, 2011), но наша модель не воспроизводит эту тенденцию. Важно отметить, что GROMOS53A6 не имеет конкретных параметров для кислорода в ароматических кольцах, и были использованы параметры LJ из простых эфиров. Неудивительно, что рассчитанные свойства атома кислорода в фуране и бензофуране очень похожи на свойства метоксибензола и феноксибензола. Этот результат предполагает, что описание свойств водных растворов ароматических колец, содержащих кислород, может быть улучшено за счет конкретных параметров LJ.Кроме того, мы проверили параметры эфирного LJ, указанные в Horta et al. (2011) для нашего моделирования фурана и метоксибензола в воде, давая более низкие Aver _HB и Δ G _HB (данные не показаны). Новые параметры силового поля, разработанные в данной работе, могут быть получены по запросу.

4.3. Влияние на дизайн лекарств

Недавно несколько авторов подвергли сомнению подход LE как инструмента оптимизации и его реальную способность приводить к соединениям с высоким сродством (Abad-Zapatero, 2007; Morgan et al., 2011; Cavalluzzi et al., 2017). В другом недавнем обзоре (DeGoey et al., 2017) указывалось на появление одобренных лекарств, которые нарушают правила Липинского о 5 и коррелировали их с такими свойствами, как количество ароматических колец и вращающиеся связи. Фрейре (2009) предложил экспериментальный термодинамический подход для руководства процессом создания лекарств, и эти результаты привели к убеждению, что изменение энтальпии лиганда и энтропии связывания не только экспериментально возможно, но и предсказуемо.Следовательно, серия силовых полей GROMOS представляет здесь дополнительное преимущество из-за их калибровки для воспроизведения свободной энергии сольватации и других термодинамических свойств.

В этом смысле мы параметризовали и проверили калибровочный набор из 42 ароматических колец, обычно используемых при разработке лекарств, с использованием термодинамических свойств в конденсированной фазе. После этого мы провели исследование с большим набором данных из 103 гетероароматических колец, чтобы понять, как эти молекулы взаимодействуют с водой, а также найти и составить карту потенциальных взаимодействий с рецепторами-мишенями.Молекулы воды исследуют наличие водородных связей, и отсутствие этих взаимодействий, а также расстояние от первой сольватационной сферы могут исследовать места для гидрофобных взаимодействий. Имея под рукой эту информацию, медицинские химики и фармакологи могут использовать количественные оценки того, как каждая функциональная группа может или не может взаимодействовать со своим целевым белком, а также определять потенциальное влияние близких химических модификаций. Эти свойства (и некоторые другие) собраны в таблицах 4, 5 и могут использоваться в качестве справочных в процессе оптимизации потенциальных клиентов.

Стратегия, используемая здесь, может быть использована для расширения спектра фрагментов лекарств с точным описанием химических событий, моделируемых молекулярной динамикой. Кроме того, он может улучшить описание динамики комплексообразования лекарство-рецептор других интересующих молекул, молекулярного распознавания лекарств и передачи сигнала, опосредованного конформационными изменениями лигандов. Фактически, оценивая силу и доступность взаимодействий между ароматическими кольцами и водным растворителем, представленные здесь результаты не только предлагают подробную количественную информацию о потенциальных взаимодействиях, которые каждое отдельное ароматическое кольцо может осуществлять с его окружением, но также проливают свет на энергетику биологические события, такие как разрушение сольватных оболочек — важный шаг в процессе связывания лиганда.

5. Выводы

В этой работе мы успешно создали топологии для калибровочного набора из 42 ароматических колец, используя в качестве целевых физико-химические свойства соответствующих органических жидкостей. Наша стратегия показала очень конкурентоспособную предсказательную силу по сравнению с другими силовыми полями, одновременно представляя простой подход к описанию ароматических колец с помощью моделирования молекулярной динамики, который можно легко экстраполировать на другие кольца. Кроме того, наличие водородных связей и доступность растворителей — это сложная и неочевидная информация, которую можно предсказать на основе двумерных данных, но она по-прежнему важна для целей медицинской химии.Здесь мы смоделировали в водном растворителе более 100 ароматических колец, обычно используемых при разработке лекарств, чтобы оценить динамические химические свойства, такие как средние водородные связи, их время жизни, время пребывания и свободная энергия разрушения. Таким образом, мы описали недорогой подход, основанный на моделировании молекулярной динамики, для доступа к ценной информации, которая может быть полезна как для прогнозирования энтальпической стоимости десольватации, так и для интерпретации фармакологических данных медицинским химиком или фармакологом.Наши результаты предоставляют обширную базу данных количественной информации по 103 ароматическим кольцам, наиболее часто используемым при разработке лекарств, которые могут служить ориентиром для медицинских химиков при разработке будущих лекарств.

Авторские взносы

MP выполнил квантовые расчеты, моделирование молекулярной динамики, анализ данных и подготовил рукопись. VR внесла свой вклад в протоколы моделирования и черновик рукописи. Компания BG написала собственные сценарии для определения заряда на основе диполей и анализа данных.М.Д. участвовал в составлении черновика рукописи. RL внесла свой вклад в протоколы моделирования и черновик рукописи. HV участвовал в анализе данных и составлении проекта рукописи.

Финансирование

Авторы благодарят финансирующие агентства Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) и Fundação de Amparo à Pesquisa do Gran. Работа частично поддержана грантами FAPERGS / PRONUPEQ (16 / 2551-0000520-6).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Рецензент GT и управляющий редактор заявили о своей общей принадлежности.

Благодарности

Исследование разработано при поддержке Национального центра суперкомпьютеров (CESUP) Федерального университета Риу-Гранди-ду-Сул (UFRGS). Мы с благодарностью выражаем признательность корпорации NVIDIA за поддержку графического процессора Titan X Pascal, использованного для этого исследования.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2018.00395/full#supplementary-material

Список литературы

Abraham, M.J., Murtola, T., Schulz, R., Páll, S., Smith, J.C., Hess, B., et al. (2015). Gromacs: высокопроизводительное молекулярное моделирование за счет многоуровневого параллелизма от портативных компьютеров до суперкомпьютеров. SoftwareX 1-2, 19–25. DOI: 10.1016 / j.softx.2015.06.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аквист Дж., Медина К. и Самуэльссон Дж. Э. (1994). Новый метод прогнозирования аффинности связывания в компьютерном дизайне лекарств. Protein Eng. 7, 385–391.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Баркер Дж. А. и Уоттс Р. О. (1973). Монте-Карло исследования диэлектрических свойств водоподобных моделей. Мол. Phys. 26, 789–792.

Google Scholar

Бейлы, К.I., Cieplak, P., Cornell, W., and Kollman, P.A. (1993). Метод с хорошим поведением, основанный на электростатическом потенциале, использующий ограничения заряда для получения атомных зарядов: модель RESP. J. Phys. Chem. 97, 10269–10280.

Google Scholar

Бемис, Г. В., и Мурко, М. А. (1996). Свойства известных препаратов. 1. Молекулярные каркасы. J. Med. Chem. 39, 2887–2893.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Берендсен, Х. Дж. К., Постма, Дж.П. М., ван Гунстерен, В. Ф., ДиНола, А., и Хаак, Дж. Р. (1984). Молекулярная динамика с привязкой к внешней ванне. J. Chem. Phys. 81, 3684–3690.

Google Scholar

Бейтлер, Т. К., Марк, А. Э., ван Шайк, Р. К., Гербер, П. Р., и ван Гунстерен, В. Ф. (1994). Устранение сингулярностей и численных нестабильностей в расчетах свободной энергии на основе молекулярного моделирования. Chem. Phys. Lett. 222, 529–539.

Google Scholar

Биела, А., Khayat, M., Tan, H., Kong, J., Heine, A., Hangauer, D., et al. (2012). Влияние десольватации лиганда и белка на связывание лиганда с карманом S1 тромбина. J. Mol. Биол. 418, 350–366. DOI: 10.1016 / j.jmb.2012.01.054

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бланделл, К. Д., Новак, Т., и Уотсон, М. Дж. (2016). Измерение, интерпретация и использование конформаций раствора свободного лиганда в открытии лекарств. Прог. Med. Chem. 55, 45–147.DOI: 10.1016 / bs.pmch.2015.10.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бланделл, К. Д., Пакер, М. Дж., И Алмонд, А. (2013). Количественная оценка конформационных предпочтений свободных лигандов с помощью ЯМР и их отношения к биоактивной конформации. Bioorg. Med. Chem. 21, 4976–4987. DOI: 10.1016 / j.bmc.2013.06.056

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Батлер, К. Т., Луке, Ф. Дж., И Бэррил, X. (2009).К точным прогнозам относительной энергии биоактивной конформации лекарств. J. Comput. Chem. 30, 601–610. DOI: 10.1002 / jcc.21087

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кейлман, К., ван Маарен, П. Дж., Хонг, М., Хаб, Дж. С., Коста, Л. Т., и ван дер Споэль, Д. (2012). Тест силового поля органических жидкостей: плотность, энтальпия парообразования, теплоемкость, поверхностное натяжение, изотермическая сжимаемость, коэффициент объемного расширения и диэлектрическая проницаемость. J. Chem. Теор. Comput. 8, 61–74. DOI: 10.1021 / ct200731v

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каваллуцци, М. М., Манджаторди, Г. Ф., Николотти, О., и Лентини, Г. (2017). Метрики эффективности лигандов в открытии лекарств: плюсы и минусы с практической точки зрения. Мнение эксперта. Drug Dis. 12, 1087–1104. DOI: 10.1080 / 17460441.2017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чермели, П., Корчмарош, Т., Поцелуй, Х. Дж., Лондон, Г., и Нусинов, Р. (2012). Структура и динамика молекулярных сетей: новая парадигма открытия лекарств. Всесторонний обзор. Pharmacol. Ther. 138, 333–408. DOI: 10.1016 / j.pharmthera.2013.01.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Данишуддин и Хан, А. У. (2016). Дескрипторы и методы их выбора в QSAR-анализе: парадигма дизайна лекарств. Drug Discov. Сегодня 21, 1291–1302.DOI: 10.1016 / j.drudis.2016.06.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Даура X., Марк А. Э. и Ван Гунстерен У. Ф. (1998). Параметризация алифатических CHn объединенных атомов силового поля GROMOS96. J. Comput. Chem. 19, 535–547.

Google Scholar

ДеГоуи, Д. А., Чен, Х. Дж., Кокс, П. Б. и Вендт, М. Д. (2017). Помимо правила 5: уроки, извлеченные из коллекции препаратов и соединений AbbVie. J. Med. Chem. 61, 2636–2651. DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.7b00717

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доббс, К. Д., Хере, В. Дж. (1986). Молекулярно-орбитальная теория свойств неорганических и металлоорганических соединений 4. Расширенные базисные наборы для элементов основной группы третьего и четвертого ряда. J. Comput. Chem. 7, 359–378.

Google Scholar

Domagała, M., Lutyńska, A., and Palusiak, M. (2017). Галогенная связь против водородной связи: подход многочастичных взаимодействий. Внутр. J. Quantum Chem. 117: e25348. DOI: 10.1002 / qua.25348

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Феенстра, К. А., Хесс, Б., и Берендсен, Х. Дж. С. (1999). Повышение эффективности крупномасштабного моделирования молекулярной динамики систем, богатых водородом. J. Comput. Chem. 20, 786–798.

Google Scholar

Фок, В. (1930). Näherungsmethode zur Lösung des quantenmechanischen Mehrkörperproblems. Z. Phys. 61, 126–148.

Google Scholar

Фриш, М. Дж., Тракс, Г. У., Шлегель, Х. Б., Скузерия, Г. Э., Робб, М. А., Чизман, Дж. Р. и др. (2016). Gaussian 09, редакция A.02 . Уоллингфорд, штат Коннектикут.

Google Scholar

Ганесан А., Кут М. Л. и Баракат К. (2017). Открытие лекарств на основе молекулярной динамики: уверенный шаг вперед. Drug Discov. Сегодня 22, 249–269. DOI: 10.1016 / j.drudis.2016.11.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гао, Q., Ян, Л., Чжу, Ю. (2010). Подход к разработке лекарств на основе фармакофоров как практический процесс открытия лекарств. Curr. Comput. Aid Drug 6, 37–49. DOI: 10.2174 / 1573409107151

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Глисон М. П., Херси А., Монтанари Д. и Оверингтон Дж. (2011). Исследование связи между активностью in vitro , ADMET и физико-химическими параметрами. Нат. Rev. Drug Discov. 10, 197–208. DOI: 10.1038 / nrd3367

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гамбарт, Дж. К., Ру, Б., и Чипо, К. (2013). Стандартные связывающие свободные энергии из компьютерного моделирования: какова лучшая стратегия? J. Chem. Теор. Comput. 9, 794–802. DOI: 10.1021 / ct3008099

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Халгрен Т.А. (1996). Молекулярное силовое поле Merck. II. MMFF94 Ван-дер-Ваальс и электростатические параметры межмолекулярных взаимодействий. J. Comput. Chem. 17, 520–552.

Google Scholar

Ханвелл, М. Д., Кертис, Д. Э., Лони, Д. К., Вандермейш, Т., Зурек, Е., и Хатчисон, Г. Р. (2012). Avogadro: расширенный семантический химический редактор, платформа для визуализации и анализа. J. Cheminformatics 4:17. DOI: 10.1186 / 1758-2946-4-17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хартри, Д. Р., и Хартри, В. (1935). Самосогласованное поле с обменом для бериллия. Proc. R. Soc. Математика. Phys. 150, 9–33.

Google Scholar

Хайнц, Т. Н., ван Гунстерен, В. Ф., и Хюненбергер, П. Х. (2001). Сравнение четырех методов расчета диэлектрической проницаемости жидкостей на основе моделирования молекулярной динамики. J. Chem. Phys. 115, 1125–1136. DOI: 10.1063 / 1.1379764

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гесс, Б., Беккер, Х., Берендсен, Х. Дж. К. и Фраайе, Дж. Г. Э. М. (1997). LINCS: решатель линейных ограничений для молекулярного моделирования. J. Comput. Chem. 18, 1463–1472.

Google Scholar

Хопкинс, А. Л., Кесеру, Г. М., Лисон, П. Д., Рис, Д. К., и Рейнольдс, К. Х. (2014). Роль показателей эффективности лиганда в открытии лекарств. Нат. Rev. Drug Discov. 13, 105–121. DOI: 10.1038 / nrd4163

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Орта, Б. А., Мерц, П. Т., Фукс, П. Ф., Доленц, Дж., Риникер, С., и Хюненбергер, П. Х. (2016). Силовое поле, совместимое с GROMOS, для малых органических молекул в конденсированной фазе: набор параметров 2016H66. J. Chem. Теор. Comput. 12, 3825–3850. DOI: 10.1021 / acs.jctc.6b00187

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Орта Б. А., Фукс П. Ф., ван Гунстерен В. Ф. и Хюненбергер П. Х. (2011). Новые параметры взаимодействия кислородных соединений в силовом поле GROMOS: улучшенные свойства чистой жидкости и сольватации для спиртов, простых эфиров, альдегидов, кетонов, карбоновых кислот и сложных эфиров. J. Chem. Теор. Comput. 7, 1016–1031. DOI: 10.1021 / ct1006407

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йоргенсен, В. Л., Максвелл, Д. С., и Тирадо-Ривес, Дж. (1996). Разработка и тестирование всеатомного силового поля OPLS по конформационной энергетике и свойствам органических жидкостей. J. Am. Chem. Soc. 118, 11225–11236.

Google Scholar

Каур, Д., и Ханна, С. (2011). Межмолекулярные водородные связи фурана, изоксазола и оксазола с водой. Comput.Теор. Chem. 963, 71–75. DOI: 10.1016 / j.comptc.2010.09.011

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кунц, А. П., и ван Гунстерен, В. Ф. (2009). Разработка нелинейной классической поляризационной модели для жидкой воды и водных растворов: COS / D. J. Phys. Chem. А 113, 11570–11579. DOI: 10.1021 / jp4s

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли К. Х., Хуанг Х. С. и Хуан Х. Ф. (2011). Обзор рационального дизайна лекарств на основе лигандов: поиск ингибитора АТФ-синтазы. Внутр. J. Mol. Sci. 12, 5304–5318. DOI: 10.3390 / ijms12085304

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли С., Смит Д. Г. и Патковски К. (2015). Точное эталонное описание взаимодействий между диоксидом углерода и полигетероциклическими ароматическими соединениями, содержащими азот. Phys. Chem. Chem. Phys. 17, 16560–16574. DOI: 10.1039 / c5cp02365c

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лимонгелли, В., Бономи, М., и Парринелло, М. (2013). Метадинамика воронки как точный метод связывания свободной энергии. Proc. Natl. Акад. Sci. США 110, 6358–6363. DOI: 10.1073 / pnas.1303186110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лин Ф. Ю., Маккерелл А. Д. (2017). Доминируют ли донорные взаимодействия галоген-водородных связей над благоприятным вкладом галогенов в связывание лиганд-белок? J. Phys. Chem. B 121, 6813–6821. DOI: 10.1021 / acs.jpcb.7b04198

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lionta, E., Spyrou, G., Vassilatis, D. K., and Cournia, Z. (2014). Виртуальный скрининг на основе структуры для открытия лекарств: принципы, приложения и последние достижения. Curr. Верхний. Med. Chem. 14, 1923–1938. DOI: 10.2174 / 156802661466614092
45

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лоуннас, В., Ритчел, Т., Келдер, Дж., Макгуайр, Р., Байуотер, Р. П., и Фолоппе, Н.(2013). Текущий прогресс в области рационального дизайна лекарств на основе структуры знаменует собой новый подход к открытию новых лекарств. Comput. Struct. Biotechnol. J. 5: e201302011. DOI: 10.5936 / csbj.201302011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Матчак П., Войтулевски С. (2015). Применение теории возмущений второго порядка Меллера-Плессета и теории функционала плотности в предсказании взаимодействия между станниленами и ароматическими молекулами. J. Mol. Модель. 21, 41. DOI: 10.1007 / s00894-015-2589-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mennucci, B., and Tomasi, J. (1997). Модели сольватации континуума: новый подход к проблеме распределения заряда растворенного вещества и границ полости. J. Chem. Phys. 106, 5151–5158.

Google Scholar

Мёллер К. и Плессет М. С. (1934). Замечание о приближенном рассмотрении многоэлектронных систем. Phys. Ред. 46, 618–622.

Google Scholar

Мондаль Дж., Фриснер Р. А. и Берн Б. Дж. (2014). Роль десольватации в термодинамике и кинетике связывания лиганда с киназой. J. Chem. Теор. Comput. 10, 5696–5705. DOI: 10.1021 / ct500584n

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Морган С., Гроотендорст П., Лексчин Дж., Каннингем К. и Грейсон Д. (2011). Стоимость разработки лекарств: систематический обзор. Политика здравоохранения 100, 4–17.DOI: 10.1016 / j.healthpol.2010.12.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нозе, С. (1984). Метод молекулярной динамики для моделирования в каноническом ансамбле. Мол. Phys. 52, 255–268.

Google Scholar

Остенбринк, К., Вилья, А., Марк, А. Э., и ван Гунстерен, В. Ф. (2004). Биомолекулярное силовое поле, основанное на свободной энтальпии гидратации и сольватации: параметр силового поля GROMOS устанавливает 53A5 и 53A6. J. Comput. Chem. 25, 1656–1676. DOI: 10.1002 / jcc.20090

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Парринелло М. и Рахман А. (1981). Полиморфные переходы в монокристаллах: новый метод молекулярной динамики. J. Appl. Phys. 52, 7182–7190.

Google Scholar

Партхасарат Р., Субраманиан В. и Сатьямурти Н. (2005). Водородная связь в фенольных, водных и фенол-водяных кластерах. J. Phys. Chem.А 109, 843–850. DOI: 10.1021 / jp046499r

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пол, С. М., Мителка, Д. С., Данвидди, К. Т., Персингер, К. К., Мунос, Б. Х., Линдборг, С. Р. и др. (2010). Как повысить продуктивность НИОКР: грандиозная задача фармацевтической отрасли. Нат. Rev. Drug Discov. 9, 203. DOI: 10.1038 / nrd3078

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петерссон, Г. А., Беннет, А., Тенсфельд, Т.Г., Аль-Лахам, М. А., Ширли, В. А., и Манцарис, Дж. (1988). Полный базис модельной химии. I. Полные энергии атомов с замкнутой оболочкой и гидридов элементов первого ряда. J. Chem. Phys. 89, 2193–2218.

Google Scholar

Рендин, С., Пьераччини, С., Форни, А., Сирони, М. (2011). Галогеновые связи в системах лиганд-рецептор в рамках классических силовых полей. Phys. Chem. Chem. Phys. 13: 19508. DOI: 10.1039 / c1cp22436k

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Раули, С.Д., и Джордан А. М. (2011). Набор инструментов медицинского химика: анализ реакций, используемых при поиске кандидатов в лекарства. J. Med. Chem. 54, 3451–3479. DOI: 10.1021 / jm200187y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Русу В. Х., Барон Р. и Линс Р. Д. (2014). ПИТОМБА: Интерфейс параметров для молекул олигосахаридов на основе атомов. J. Chem. Теор. Comput. 10, 5068–5080. DOI: 10.1021 / ct500455u

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шулер Л.Д., Даура, X., и ван Гунстерен, В. Ф. (2001). Улучшенное силовое поле FROMOS96 для алифатических углеводородов в конденсированной фазе. J. Comput. Chem. 22, 1205–1218. DOI: 10.1002 / jcc.1078

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рубашки, М. Р. и Панде, В. С. (2005). Сравнение эффективности и смещения свободных энергий, вычисленных с помощью экспоненциального усреднения, коэффициента приемлемости Беннета и термодинамического интегрирования. J. Chem. Phys. 122: 144107. DOI: 10.1063 / 1.1873592

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тейлор Р. Д., Маккосс М. и Лоусон А. Д. (2017). Объединение молекулярных каркасов из одобренных FDA лекарств: приложение к открытию лекарств. J. Med. Chem. 60, 1638–1647. DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.6b01367

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тирони И. Г., Сперб Р., Смит П. Э. и ван Гунстерен В. Ф. (1995). Обобщенный метод поля реакции для моделирования молекулярной динамики. J. Chem. Phys. 102, 5451–5459.

Google Scholar

Ван Гунстерен, В. Ф., и Берендсен, Х. Дж. К. (1988). Алгоритм чехарды для стохастической динамики. Мол. Simulat. 1, 173–185.

Google Scholar

Ван Дж., Вольф Р. М., Колдуэлл Дж. У., Коллман П. А. и Кейс Д. А. (2004). Разработка и тестирование общего силового поля Янтаря. J. Comput. Chem. 25, 1157–1174. DOI: 10.1002 / jcc.20035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Варинг, М.J. (2009). Определение оптимальных диапазонов липофильности и молекулярной массы для кандидатов в лекарственные средства — нижние пределы log D, зависящие от молекулярной массы, на основе проницаемости. Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 2844–2851. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2009.03.109

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уэлш, М. Э., Снайдер, С. А., и Стоквелл, Б. Р. (2010). Привилегированные платформы для разработки библиотек и открытия лекарств. Curr. Opin. Chem. Биол. 14, 347–361. DOI: 10.1016 / j.cbpa.2010.02.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ву, Х. Дж., И Ру, Б. (2005). Расчет абсолютной свободной энергии связывания белок-лиганд на основе компьютерного моделирования. Proc. Natl. Акад. Sci. США 102, 6825–6830. DOI: 10.1073 / pnas.040
02

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zwanzig, R. W. (1954). Уравнение состояния при высоких температурах методом возмущений. I. неполярные газы. Дж.Chem. Phys. 22, 1420–1426.

Google Scholar
.

Асексуальные и аромантичные люди об отношениях — Wonderzine

5 фактов об аромантиках

Аромантик практически не испытывает романтических стремлений

Однако это не значит, что он не может любить

Некоторые аромантики получают удовольствие от физических проявлений привязанности и даже секса

Пересечения: Асексуал, аромантик, аутист.

Аромантик — фанфик по фэндому «GANGSTA»

Что такое аромантика и что это значит для отношений?

Понимание аромантичного человека

Различные стили романтического опыта и ароматический спектр

Как аромантичность влияет на дружбу и другие отношения

Как узнать, что вы аромантик

Онлайн-справка по ароматике

Отзывы консультантов

Вывод

Что делать, когда влюбился в аромантика и как с этим бороться

Кто такие аромантики и как ими становятся?

Кто такие аромантики и как ими становятся?

Аромантик – кто он

Отношения с аромантиком

Диагноз или выбор

Подвиды аромантичности

Конфликт с социумом

Определение ароматических веществ по Merriam-Webster

Ароматическое определение и значение | Словарь.com

Происхождение ароматических

ДРУГИЕ СЛОВА ОТ aromatic

Слова рядом ароматический

Слова, относящиеся к ароматическим

Как использовать ароматический в предложение

Определения ароматических веществ в Британском словаре

Производные формы ароматического

Медицинские определения ароматических веществ

Другие слова из ароматического

Научные определения ароматического вещества

Что на самом деле означает «ароматический»?

Определение

Кислотность ароматических соединений

Резюме

Ароматические углеводороды — обзор

Введение

Рекорд самого большого размера ароматического кольца с 162 π-электронами

Гиперглоссарий MSDS: Ароматический

Определение

Дополнительная информация

Соответствие паспорту безопасности (SDS)

Дополнительная литература

границ | Ароматические кольца, обычно используемые в медицинской химии: сравнение силовых полей и взаимодействие с водой для создания новых химических объектов

1.Введение

2. Методы

2.1. Выбор колец

2.2. Топология построения

2.3. Новые крутильные потенциалы

2.4. Общие настройки моделирования

2.4.1. Моделирование органических жидкостей

2.4.2. Сольватационное моделирование свободной энергии

2.4.3. Моделирование колец в воде

3. Результаты

3.1. Новые торсионные профили

3.2. Физико-химические свойства

3.3. Взаимодействия в воде

4. Обсуждение

4.1. Стратегия построения топологии

4.2. Свойства в растворе: влияние ближайших замен в водородных связях

4.3. Влияние на дизайн лекарств

5. Выводы

Авторские взносы

Финансирование

Заявление о конфликте интересов

Благодарности

Дополнительные материалы

Список литературы

Добавить комментарий Отменить ответ